Charcot-Marie-Tooth 病，轴突，2K 型; 神经节苷脂诱导分化相关蛋白1

GDAP1 基因编码一种在中枢和外周神经系统中表达的蛋白质，特别是在雪旺细胞中。GDAP1 是线粒体外膜的完整膜蛋白（ Niemann et al., 2005 ）。

▼ 克隆与表达

神经节苷脂是一种含唾液酸的鞘糖脂，在脑组织中含量丰富，GD3 合酶（SIAT8; 601123 ）在其生物合成中起关键作用。Liu et al.使用差异展示 PCR 来鉴定在小鼠神经母细胞瘤细胞系中由 GD3 合酶表达在不同时间点诱导的 cDNA（1999）获得了编码 10 个 Gdap 蛋白的 cDNA，包括 Gdap1。推导出的 358 个氨基酸的人 GDAP1 蛋白与小鼠蛋白具有 94% 的相同性，在 N 末端具有最大的差异。Northern印迹分析显示4.1-kb Gdap1 转录本的表达仅限于小鼠脑组织。免疫荧光显微镜显示小鼠细胞中的细胞质表达。

佩德罗拉等人（2005）指出 GDAP1 包含 2 个 N 端 GST 结构域和 2 个 C 端跨膜结构域。成年大鼠组织的实时荧光定量PCR检测到在脊髓、背根神经节和脑中表达最高，在坐骨神经中表达较低，在肝脏或肌肉中无表达。GDAP1 定位于人类神经母细胞瘤细胞系和 COS-7 细胞中的线粒体。用抗 GDAP1 抗体对亚细胞级分进行蛋白质印迹分析检测到 40-kD 条带对应于 GDAP1 和 88-kD 条带，表明 GDAP1 形成同源二聚体。C-末端跨膜结构域是线粒体正确定位所必需的。然而，错义突变并没有改变线粒体定位。

▼ 基因结构

库斯塔等人（2002）确定 GDAP1 基因包含 6 个外显子。

▼ 测绘

辛等人（2008）注意到 GDAP1 基因对应到染色体 8q13.1-q21.1。

Gross（2013）基于 GDAP1 序列（GenBank BC024939 ）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 GDAP1 基因对应到染色体 8q21.11。

▼ 基因功能

GDAP1基因可能参与神经元发育中的信号转导途径。通过 Northern 印迹分析，Cuesta 等人（2002）在全脑和脊髓中显示出最大的 GDAP1 表达。人腓肠神经和小鼠坐骨神经转录本的扩增表明 GDAP1 表达不仅发生在神经元中，也发生在雪旺氏细胞中。然而，GDAP1 在中央组织中的表达高于周围神经。

尼曼等人（2005）证明 Gdap1 在大鼠外周神经的雪旺细胞和神经元以及中枢神经系统的各个区域都有表达。亚细胞定位研究表明，Gdap1 是线粒体外膜的完整膜蛋白。Gdap1 的过表达诱导线粒体断裂，而不诱导细胞凋亡、影响整体线粒体活性或干扰线粒体融合。线粒体融合蛋白 mitofusin-1（MFN1; 608506 ）和 -2（MFN2; 608507 ）和 Drp1（ 603850 ）能够抵消这些影响。通过 RNA 干扰特异性敲除 Gdap1 导致管状线粒体形态。尼曼等人（2005）得出结论，GDAP1 调节线粒体动力学，这对有髓周围神经的正常功能至关重要。

佩德罗拉等人（2005）发现 GST 活性测定未检测到可溶性 GDAP1 的活性。盾牌等人（2006）证实 GDAP1 蛋白不具有谷胱甘肽转移酶活性，尽管它似乎在结构上与其他细胞溶质谷胱甘肽 S-转移酶（GST）相关。

▼ 分子遗传学

纯合或复合杂合 GDAP1 突变

Baxter 等人在 4 个不同的突尼斯家族中患有 Charcot-Marie-Tooth 病 4A 型（CMT4A; 214400 ），这是一种常染色体隐性遗传的脱髓鞘性周围神经病变，位于 8 号染色体上（2002）在 GDAP1 基因中发现了 2 个无义突变和 1 个错义突变的纯合性（W31X，606598.0001；S194X，606598.0002；R161H，606598.0003）。

在塞维利亚等人报道的 3 个西班牙家庭中（2001）患有轴突 Charcot-Marie-Tooth 神经病变和声带麻痹（ 607706 ），Cuesta 等人（2002）确定了 GDAP1 基因中的 3 个不同突变（S194X；Q163X，606598.0004；863insA，606598.0005）。所有突变都发生在纯合或复合杂合状态，符合常染色体隐性遗传。因此，GDAP1 的突变可能与轴突和脱髓鞘表型相关，如髓鞘蛋白零基因（MPZ; 159440 ）所报道的（ Lewis et al., 2000 ; Vance, 2000 ）。

内利斯等人（2002）指出导致早发性、重度常染色体隐性 CMT 的 GDAP1 突变显示一系列神经传导速度，一些患者处于正常或接近正常范围，提示轴突神经病变，而另一些患者则严重减慢神经传导与脱髓鞘相适应的速度。周围神经活检结果同样多变，并显示脱髓鞘和轴突变性的混合或中间特征。在 7 个常染色体隐性 CMT 家族中，与 8q21.1 的 CMT4A 基因座连锁兼容，Nelis 等人（2002）观察到 GDAP1 中 3 个不同突变的纯合性（例如，R282C、606598.0006）。

在患有严重轴突 CMT（CMT2K; 607831 ）的近亲摩洛哥家庭的所有 4 名受影响成员中， Birouk 等人（2003 年）确定了 GDAP1 基因中 S194X 突变的纯合性，该突变先前已在 CMT4A 患者中发现。

尼曼等人（2005）表明与疾病相关的 GDAP1 截断突变体（S194X 和 863insA）没有靶向线粒体并失去线粒体碎片活性，证实 C 末端对线粒体定位很重要。与疾病相关的 GDAP1 错义突变体（R161H 和 R282C）靶向线粒体，但与野生型相比，在诱导断裂的能力方面表现出一些损害。

杂合 GDAP1 突变

在 2 个具有轴突 CMT 常染色体显性遗传的无关西班牙家庭的受影响成员中（见607831），Claramunt 等人（2005）鉴定了 GDAP1 基因中的杂合突变（R120W; 606598.0009 ）。患者在第二个十年末发病，疾病进展非常缓慢，这是一种比大多数携带 2 个 GDAP1 突变的患者更温和的表型。克拉蒙等人（2005）指出，在具有 GDAP1 突变的 CMT 患者中以前没有报道常染色体显性遗传。

钟等人（2008 年）在具有常染色体显性成年发病轴突 CMT2K 的韩国父女中发现了 GDAP1 基因（Q218E；606598.0012 ）中的杂合突变（见607831）。该表型比通常在隐性 GDAP1 突变患者中观察到的表型更温和。

克里米拉等人（2010）在 11 名具有轴突 CMT2K 显性遗传的意大利先证者中的 3 名（27%）中鉴定了 GDAP1 基因中的 3 种不同杂合突变（参见例如 R226S、606598.0015 ）。其中两个突变发生在 GST 结构域中，1 个是截断突变，导致 GST 结构域消失，这表明 GST 结构域是 CMT2K 主要形式突变的常见目标。

齐蒙等人（2011）报告了 8 个不相关的常染色体显性 CMT 家族，原因是 GDAP1 基因中存在 4 个不同的杂合突变（ 606598.0009 ; 606598.0017 - 606598.0019）。R120W 分别在意大利、奥地利和德系犹太人血统的 3 个无关家庭中发现，单倍型分析表明存在创始人效应。表型差异很大，即使在一个家庭中也是如此，一些突变携带者是无症状的，与不完全外显率一致。发病年龄从儿童期到成年期，最常见的初始症状是由于远端肌肉无力和萎缩导致行走困难。疾病进展缓慢，但大多数患者仍能走动。少数患者还出现近端无力。大多数患者在电生理研究中具有轴突模式，但 2 名具有更严重表型的无关患者具有介于轴突和脱髓鞘之间的中间模式。齐蒙等人（2011）注意到杂合 GDAP1 突变携带者的表型通常比具有 2 个突变的患者更温和。

▼ 等位基因变体（ 19 个示例）：

.0001 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，脱髓鞘性，常染色体隐性遗传，4A 型
GDAP1、TRP31TER
在 2 个具有 CMT4A（ 214400 ）的家族中，Baxter 等人（2002）发现受影响的个体是 GDAP1 基因的外显子 1 中的 92G-A 转换纯合子，该转换将色氨酸 31 转换为终止密码子（W31X），并预计会产生截短的蛋白质。2 个家族的受影响个体共享一个围绕 GDAP1 基因的单倍型。

.0002 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，脱髓鞘性，常染色体隐性遗传，4A 型
CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，轴突，伴声带麻痹，常染色体隐性，包括
CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，轴突，常染色体隐性，2K 型，包括
GDAP1、SER194TER
在一个带有 CMT4A（ 214400 ）的突尼斯家庭中，Baxter 等人（2002）发现受影响的个体是纯合子，因为 GDAP1 基因的 5 号外显子发生无义突变，ser194 终止（S194X），预计这会导致截短的蛋白质。这种氨基酸取代是核苷酸 581（C581G）处 C 到 G 颠换的结果。这个家族在整个 CMT4 区域与任何其他患有这种疾病的突尼斯家族都没有共享任何单倍型。

在一个近亲家庭中，Nelis 等人（2002）在 2 个常染色体隐性 CMT4A 姐妹中观察到这种突变的纯合性。他们在 2 个月和 1 岁时发病，分别以足部畸形和槌状趾为首发症状。其中至少有1人下肢和上肢肌肉无力，感觉丧失和反射消失。

库斯塔等人（2002）在一个具有与声音嘶哑和声带麻痹相关的轴突 CMT 表型（607706）的西班牙小家庭中发现了这种与 Q163X（606598.0004）的复合杂合性突变。

在患有严重轴突 CMT（CMT2K; 607831 ）的近亲摩洛哥家庭的所有 4 名受影响成员中， Birouk 等人（2003）确定了 GDAP1 基因中 S194X 突变的纯合性。不存在声带麻痹。

.0003 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，脱髓鞘，常染色体隐性遗传，4A 型
GDAP1、ARG161HIS
在一个带有 CMT4A（ 214400 ）的突尼斯家庭中，Baxter 等人（2002）发现受影响的成员是 GDAP1 基因外显子 3 中 482G-A 转换的纯合子，导致 arg161-to-his（R161H）取代。

.0004 神经病，轴突，伴有声带麻痹，常染色体隐性遗传
GDAP1、GLN163TER
Cuesta 等人在一个患有常染色体隐性远端轴突神经病伴声音嘶哑和声带麻痹的大型近交系西班牙家庭中（ 607706 ）（2002）发现受影响的成员是 GDAP1 基因中 gln163 终止（Q163X）突变的同等位基因，这是由核苷酸 487 处的 C 到 T 转换引起的。在另一个较小的家庭中，受影响的成员是复合杂合子GDAP1 基因中的 Q163X 和 S194X（ 606598.0002 ）突变。

Boerkoel 等人（2003）确定了来自 3 个不相关的西班牙裔家庭的 5 名患者的 Q163X 突变的纯合性，这些患者患有早发性常染色体隐性 CMT。基于在所有患者中发现的共同致病单倍型，作者提出 Q163X 突变是可能在西班牙出现的创始突变。这些患者的临床特征包括大约在生命的第一年发病，严重的远端肌肉无力导致生命的第二个十年残疾。一名患者出现声带无力。2 名患者的神经传导速度与轴突 CMT 一致。组织病理学变化显示脱髓鞘和轴突损失，以及洋葱球形成。

克拉蒙等人（2005）确定了来自 4 个患有轴突神经病变和声带麻痹的不相关家庭的受影响先证者的 Q163X 突变的纯合性。所有患者均具有西班牙血统。单倍型分析表明大约 33,000 年前起源于伊比利亚半岛的创始人效应。

.0005 神经病，轴突，伴声带麻痹，常染色体隐性遗传
GDAP1，1-BP INS，863A
在一个西班牙血统的小家庭中，Cuesta 等人（2002）发现，受与声音嘶哑和声带麻痹相关的远端轴索神经病影响的索引成员（ 607706 ）对于外显子 6 中的 1 bp 插入 863insA 是异等位基因，导致移码突变，在之后产生 2 个异常氨基酸苏氨酸-288 并在密码子 290（T288fsX290）处终止蛋白质。863insA 突变与 Q163X 突变（ 606598.0004 ）处于复合杂合状态。

.0006 CHARCOT-MARIE-TOOTH 疾病，隐性中间体 A
GDAP1、ARG282CYS
Nelis 等人在 2 名来自土耳其近亲家庭的具有混合形式的轴突和脱髓鞘常染色体隐性 CMT（ 608340 ）的姐妹中（2002）确定了 GDAP1 基因中 844C-T 变化的纯合性，导致 arg282 到 cys（R282C）替换。未受影响的父母是突变的杂合子。

.0007 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，隐性中间体 A
GDAP1，1-BP INS，349T
Senderek 等人在 2 名患有常染色体隐性中间型 CMT（ 608340 ）的近亲土耳其家庭中受影响的成员（2003）确定了 GDAP1 基因外显子 3 中 1-bp 插入（349T）的纯合性，导致过早终止密码子。

.0008 CHARCOT-MARIE-TOOTH 疾病，隐性中间体 A
GDAP1，IVS4DS，GA，+1
在一名患有常染色体隐性中间型 CMT（ 608340 ）的德国女孩中，Senderek 等人（2003）确定了 GDAP1 基因（579+1G-A）中剪接位点突变的纯合性，预计会导致外显子 4 的跳跃。

.0009 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，轴突，常染色体显性遗传，2K 型
GDAP1、ARG120TRP
在 2 个具有轴突 CMT（ 607831 ）常染色体显性遗传的无关西班牙家庭的受影响成员中， Claramunt 等人（2005）鉴定了 GDAP1 基因中的杂合 358C-T 转换，导致蛋白质保守区域中的 arg120 到 trp（R120W）取代。这些患者在第二个十年末发病并且进展非常缓慢，这是一种比大多数携带 2 个 GDAP1 突变的患者更温和的表型。克拉蒙等人（2005）指出，在具有 GDAP1 突变的 CMT 患者中以前没有报道常染色体显性遗传。

齐蒙等人（2011）在轴突 CMT 显性遗传的 3 个无关家族的受影响成员中发现了杂合的 R120W 替代。这些家庭分别具有意大利、奥地利和德系犹太人血统。单倍型分析表明突变的共同起源，与创始人效应一致。HeLa 细胞中 R120W 显性突变的表达导致线粒体融合受损，支持其致病性。表型差异很大：发病年龄从儿童期到成年期不等。行走困难是最常见的初始症状，疾病进展缓慢，但患者仍能行走，主要表现为远端肌肉无力和萎缩。两名患者也出现近端无力。一名突变携带者无症状，表明不完全外显率。

有关 JPH1 基因中的 R213P 变体对 GDPA1 R120W 突变的可能修饰作用的讨论，请参见605266.0001。

.0010 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，轴突，常染色体显性遗传，2K 型
GDAP1、THR157PRO
在一个偶发的严重轴突 CMT2K 病例中（见607831），Claramunt 等人（2005）在 GDAP1 基因中发现了一个从头杂合 469A-C 颠换，导致 thr157 到 pro（T157P）取代。患者在出生后的第一年内出现早期症状，下肢远端力量中度降低，腱反射缺失和视神经萎缩。

.0011 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，隐性中间体 A
CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，轴突，常染色体隐性遗传，2K 型，包括
GDAP1、LEU239PHE
Kabzinska et al.在一名 39 岁的中度 CMT 女性（ 608340 ）中（2006）在 GDAP1 基因的第 6 外显子中发现了一个纯合的 715C-T 转换，导致 leu239-to-phe（L239F）取代。该患者早期出现运动和感觉神经病变，导致生命的第三个十年严重残疾。

卡布津斯卡等人（2010）在来自 4 个家庭的受影响个体和 2 名个体患者中发现了 L239F 突变，无论是纯合状态还是复合杂合状态与另一种致病性 GDAP1 突变（参见，例如，R282C；606598.0006），所有患者均患有早期常染色体隐性遗传 CMT。其中五个家庭是波兰人，一个是保加利亚人。发病年龄2～10，均因下肢无力和萎缩而出现步态异常。两名 L239F 突变纯合子的患者在年轻时会坐轮椅。电生理研究表明，大多数患者的运动和感觉神经传导速度正常，而少数患者的反应降低。诊断为常染色体隐性感觉运动轴索神经病（CMT2K；607831 ）。单倍型分析表明 L239F 突变的创始人效应，表明它在中欧和东欧人群中普遍存在。卡布津斯卡等人（2010）观察到，这种错义突变导致的表型比与 GDAP1 无义突变相关的表型（例如，S194X；606598.0002）稍微温和。

.0012 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，轴突，常染色体显性遗传，2K 型
GDAP1、GLN218GLU
在患有迟发性常染色体显性轴突 CMT 的韩国父女中（见607831），Chung 等人（2008）鉴定了 GDAP1 基因中的杂合 652C-G 颠换，导致蛋白质谷胱甘肽 S- 转移酶核心区域的高度保守区域中的 gln218-to-glu（Q218E）取代。在 374 条对照染色体中未发现该突变。患者分别在 25 岁和 16 岁时出现步态困难。其他特征包括手部肌肉萎缩、上肢和下肢远端感觉减弱以及神经传导速度正常或轻度降低。父亲的腓肠神经活检结果与主要的轴突过程一致，但也有脱髓鞘的迹象。该家族的表型比在隐性 GDAP1 突变患者中观察到的要温和得多。

.0013 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，轴突，常染色体隐性遗传，2K 型
GDAP1、PRO231LEU
在来自具有常染色体隐性轴突 CMT2K（ 607831 ）的近亲阿米什家族的 3 个同胞中，Xin 等人（2008）鉴定了 GDAP1 基因外显子5中的纯合692C-T转换，导致pro231-to-leu（P231L）取代。患者儿童期出现下肢远端肌肉无力和临界神经传导速度测量，与轴索性神经病一致。随着下肢症状的恶化，这种疾病逐渐进展，但患者在二十多岁时仍能进行一些日常活动。没有声带或手部肌肉受累。在来自兰开斯特县阿米什人定居点的 100 条对照染色体中未发现该变体，但在来自 Geuga 县阿米什人定居点的 50 名对照个体中的 7 名（14%）中观察到杂合性。

.0014 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，常染色体显性遗传，2K 型
GDAP1, CYS240TYR
Cassereau 等人在 4 名患有常染色体显性 CMT2K 的法国家庭的受影响成员中（见607831）（2009）确定了 GDAP1 基因中的杂合 719G-A 转换，导致假定 GST 核心区域的保守残基中的 cys240 到 tyr（C240Y）取代。患者成纤维细胞中的线粒体呼吸链复合物 I 活性比对照组低 50%，但 ATP 产生的总体效率没有受到影响，这表明存在补偿机制。电子显微镜显示管状线粒体的直径比对照组大 33%，线粒体质量比对照组大 20%。卡塞罗等人（2009）得出的结论是，除了GDAP1在线粒体网络动力学中的调节作用外，它还可能参与能量产生和线粒体体积的控制。作者假设了 C240Y 突变的显性负效应。

.0015 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，常染色体显性遗传，2K 型
GDAP1、ARG226SER
在一名患有常染色体显性 CMT2K（见607831）的意大利母女中，Crimella 等人（2010）在 GDAP1 基因的外显子 5 中发现了一个杂合的 678A-T 颠换，导致 GST 结构域中高度保守的区域发生 arg226 到 ser（R226S）取代。这位 25 岁的女儿在 8 岁时出现下肢受累，并保持孤立行走。这位 49 岁的母亲在 35 岁时有轴突 CMT 的肌电图检查结果，但没有显示出该疾病的临床症状。她在四十多岁时出现了轻微的下肢受累。在 500 名对照中未发现该突变。该家族显示出显着的家族内部变异性。

.0016 CHARCOT-MARIE-TOOTH 疾病，隐性中间体 A
GDAP1、GLY327ASP
Kabzinska 等人在波兰东北部一个小村庄的 2 名姐妹中，患有混合型轴突和脱髓鞘常染色体隐性 CMT（ 608340 ）（2011）鉴定了 GDAP1 基因中的纯合 980G-A 转换，导致跨膜结构域中的 gly327-to-asp（G327D）取代，这对于靶向线粒体外膜很重要。体外功能表达研究表明，该突变干扰了线粒体靶向和插入线粒体膜。GDAP1 过表达的细胞具有主要是碎片化的线粒体形态，与其作为线粒体裂变因子的作用一致。与对照相比，表达 G327D 突变蛋白的细胞线粒体形态没有变化，表明正常裂变活性完全丧失。卡布津斯卡等人（2011）评论说，这种错义 GDAP1 突变导致通常与无义突变相关的严重表型，并且细胞水平上裂变活性的完全丧失与严重表型相关。

.0017 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，常染色体显性遗传，2K 型
GDAP1、ALA156GLY
在 2 个具有显性 CMT2K（ 607831 ）的远亲波兰家庭的受影响成员中， Zimon等人（2011）鉴定了 GDAP1 基因中的杂合 c.467C-G 颠换，导致高度保守残基处的 ala156-to-gly（A156G）取代。一名未受影响的家庭成员携带突变，与不完全外显率一致。在 280 名对照个体中未发现该突变。HeLa 细胞中这种显性突变的表达导致线粒体融合受损，导致线粒体断裂，并增加细胞对凋亡的敏感性。由于远端肌肉无力和萎缩，患者在第一个或第二个十年出现行走困难。疾病进展缓慢，所有患者均能走动。神经传导速度呈轴突模式。

.0018 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，常染色体显性遗传，2K 型
GDAP1，HIS123ARG
Zimon等人在具有显性 CMT2K（ 607831 ）的芬兰大家庭的 3 名受影响成员中（2011）鉴定了 GDAP1 基因中的杂合 c.358A-G 转换，导致 his123-to-arg（H123R）取代（核苷酸编号基于修订后的转录本。）四名年长的无症状家庭成员也携带该突变，表明不完全外显率。在 280 名对照个体中未发现该突变。表型是可变的，由于远端肌肉无力和萎缩，在 3 至 32 岁之间开始出现行走困难。疾病进展缓慢，所有患者均能走动。一名患者出现近端无力。神经传导研究显示轴突模式。一名突尼斯血统的患者从头发生杂合 H123R 突变，该患者受到更严重的影响并表现出运动发育迟缓；该患者的电生理研究结果为中等。

.0019 CHARCOT-MARIE-TOOTH 病，常染色体显性遗传，2K 型
GDAP1、PRO274LEU
在一对具有常染色体显性 CMT2K（ 607831 ）的意大利父子中， Zimon等人（2011）鉴定了 GDAP1 基因中的杂合 821C-T 转换，导致在 C 末端 GST 结构域中高度保守的残基处发生 pro274 到 leu（P274L）取代。在 280 名对照个体中未发现该突变。这位父亲在 47 岁时出现远端肌肉无力和萎缩，并在 61 岁时坐轮椅，在神经传导研究中具有中等模式。儿子在临床上无症状，但在神经传导研究中显示出轴突模式。