钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II-δ

CAMK2D 属于 II 型多功能钙和钙调蛋白（见114180）依赖性蛋白激酶家族。CAMK2基因至少有4个，每个基因都可以通过可变剪接产生几种亚型。CAMK2 异构体组装成由 8 到 12 个亚基组成的同源或异源多聚体全酶。

▼ 克隆与表达

Tombes 和 Krystal（1997）鉴定了一个 CAMK2D 变体，它是在几个人类肿瘤细胞系和脑 cDNA 文库的筛选中发现的主要 CAMK2 克隆。无论恶性状态如何，该变体都在检查的每个非神经元细胞系中表达。另一种 CAMK2D 变体仅在啮齿动物和人类大脑皮层中表达。

霍赫等人（1999）从人类心肌和骨骼肌中克隆了几种 CAMK2D 同种型。心肌和骨骼肌都表达了独特的优势异构体。由1个主要变体编码的推断蛋白质有499个氨基酸。

▼ 基因功能

通过对正常心脏和扩张型心肌病患者的左心室组织进行半定量 RT-PCR，Hoch 等人（1999）确定主要心脏 CAMK2D 转录物的表达随疾病显着增加。其他 CAMK2 亚型的转录水平保持在对照水平。

从幼年到成年的过渡伴随着许多组织和器官的程序性重塑，这是生物适应环境需求的关键。徐等人（2005 年）报道了一种受监管的选择性剪接程序，该程序对小鼠的产后心脏重塑至关重要。他们确定了重要的剪接因子 Asf/Sf2（SFRS1; 600812） 作为该计划的关键组成部分，在心脏重塑过程中调节一组受限的组织特异性选择性剪接事件。由于 Camk2d 转录本的出生后剪接开关缺陷，缺乏 Asf/Sf2 的心肌细胞表现出意想不到的超收缩表型。这种失败导致激酶错误地靶向肌膜膜，导致严重的兴奋-收缩耦合缺陷。

在小鼠心肌细胞中，Zhu 等人（2003）证明 β-1-肾上腺素能受体（ADRB1；109630 ） 诱导的细胞凋亡对 PKA 的抑制具有抗性（参见176911）。相反，Adrb1 促凋亡作用与细胞内 Ca（2+） 和 Camk2 活性的非 Pka 依赖性增加有关。阻断 L 型 Ca（2+） 通道（见114205）、缓冲细胞内 Ca（2+） 或抑制 Camk2 活性完全保护心肌细胞免受 Adrb1 诱导的细胞凋亡；过表达 Camk2d 的 c 剪接变体显着夸大了 Adrb1 的凋亡效应。朱等人（2003）得出结论，CAMK2 构成了 ADRB1 刺激与心肌细胞凋亡的不依赖 PKA 的联系。

▼ 测绘

国际辐射混合绘图联盟将 CAMK2D 基因对应到 4 号染色体（ SHGC-8542 ）。

▼ 动物模型

张等人（2003）产生了在心脏特异性 α-肌球蛋白重链启动子的控制下表达 Camk2d（Camk2d-c） 的 c 剪接变体的转基因小鼠。小鼠发展为扩张型心肌病，缩短分数减少高达 65%，并过早死亡。孤立的肌细胞被放大并表现出收缩性降低和改变 Ca（2+） 处理。甚至在发生心力衰竭之前，Camk2 位点的兰尼碱受体 2（RYR2; 180902 ） 的磷酸化就已经增加，并且发现 Camk2 与来自 Camk2 转基因小鼠的免疫沉淀物中的 Ryr2 相关。受磷蛋白的磷酸化（ 172405） 在 Camk2 也特别增加，但不是 Pka，磷酸化位点。这些发现表明，Camk2d-c 可以在体内介导 Ca（2+） 调节蛋白的磷酸化，并为 CAMK2D-C 激活参与扩张型心肌病和心力衰竭的发病机制提供了证据。

使用基因靶向，Zhang 等人（2005）开发了心脏 Camk2 抑制的小鼠模型，并证明了对过度 β-肾上腺素能受体（见109630）刺激和心肌梗塞的适应不良重塑的显着预防，并诱导兴奋-收缩耦合的平衡变化，保持基线和 β-肾上腺素能受体刺激的心脏功能的生理性增加。张等人（2005）得出结论，CAMK2 是临床上重要的心脏病表型的决定因素。