Mullegama-Klein-Martinez 综合征; 基质抗原 2

STAG2基因编码cohesin复合体的核心蛋白之一，这是一个参与DNA复制、基因表达、异染色质形成、DNA修复和姐妹染色单体凝聚的保守功能单元。黏连蛋白复合物由 4 个核心蛋白组成：SMC1A（ 300040 ）、SMC3（ 606062 ）、RAD21（ 606462 ）和 STAG1（ 604358 ）/STAG2（Mullegama 等人总结，2017）。

▼ 克隆与表达

来自造血器官的基质细胞为造血细胞组织提供物理支持。基质还产生用于干细胞播种、更新、增殖和分化的信号。通过用小鼠 SA1 cDNA 筛选人胸腺 cDNA 文库，Carramolino 等人（1997）分离出编码 STAG2 的 cDNA，他们将其命名为 SA2。推导出的蛋白质有1162个氨基酸，其序列与STAG1（604358）的序列相似度为78%。

在小鼠胚胎中，Kruszka 等人（2019）发现 Stag2 基因在发育中的大脑的前神经皱襞、神经外胚层和相邻间充质中表达。研究结果表明在前脑模式中的作用。

通过免疫沉淀和免疫印迹分析，Sumara 等人（2000）表明 STAG2 表达为大约 140-kD 的蛋白质，它与黏附蛋白 SMC1（SMC1A）、SMC3 和 SCC1（RAD21）组装。黏附素复合物也与 PDS5 共沉淀（参见613200），但其稳定性不如黏附素组装体中的蛋白质。免疫荧光显微镜显示 STAG2 在间期和早期前期非核仁表达，但直到末期才再次出现表达，随着染色体去浓缩的开始。表达模式与 STAG1、PDS5 和其他黏着蛋白亚基的表达模式平行。发现黏附素解离不依赖于后期促进复合物（APC；参见603462）。苏马拉等人（2000）提出有一个前期途径可以去除大部分黏附素复合物，从而在释放染色体臂之间的黏附力的同时实现染色体凝聚，并且通过后期途径去除残留的黏附素。

▼ 生化特征

晶体结构

李等人（2020）表明 CCCTC 结合因子（CTCF; 604167 ） N 末端内的一个片段与人黏附素的 SA2-SCC1（ 600925 ）亚基相互作用。他们报告了 SA2-SCC1 与 CTCF 复合的晶体结构，分辨率为 2.7 埃，揭示了相互作用的分子基础。李等人（2020）证明这种相互作用是 CTCF 锚定环特别需要的，并有助于将内聚素定位在 CTCF 结合位点。类似的基序存在于许多已建立和新发现的黏附素配体中，包括黏附素释放因子 WAPL（ 610754 ）。李等人（2020）得出的结论是，他们的数据表明 CTCF 通过保护内聚素免受环释放而能够形成染色质环。

▼ 基因功能

雷诺等人（2011）提供的证据表明 STAG2 基因可能在家族性偏斜 X 失活-2（SXI2; 300179 ）中发挥作用。在一个患有血友病 A（HEMA; 306700 ）的加拿大家庭中，其中 3 名受影响的女性表现出不正常的 X 失活（雷诺等人，2007 年），雷诺等人（2011）发现与 Xq25-q27 上的 16.7-cM 区域存在关联，该区域包含 STAG2 基因。尽管在 STAG2 中未发现致病突变，但它作为环状黏连蛋白复合物的核心成分，在有丝分裂过程中参与姐妹染色单体的凝聚，使其成为该性状的候选基因。

丁等人（2018 年）发现 STAG2 的消耗会产生过度的干扰素（IFN）表达，并导致人类培养的细胞系和人类肠道肠内对轮状病毒复制产生抗性。STAG2 缺乏会诱导宿主基因组 DNA 损伤并导致细胞质 DNA 水平升高，从而激活CGAS（ 613973 ）-STING（TMEM173; 612374 ） DNA 传感途径来表达 IFN 和 IFN 刺激的基因。这些过程使宿主细胞能够进入抗病毒状态，使其能够抵抗轮状病毒感染。

使用生化重组，戴维森等人（2019）发现单个人类黏连蛋白复合物以高达每秒 2.1 千碱基对的速率对称地形成 DNA 环。环的形成和维持取决于黏附素的 ATP 酶活性和 NIPBL（ 608667 ）-MAU2（ 614560 ），但不取决于黏附素对 DNA 的拓扑截留（成分包括 SMC3、SMC1A、STAG1 和 STAG2）。在环形成过程中，cohesin 和 NIPBL-MAU2 位于环的底部，这表明它们通过挤压产生环。戴维森等人（2019）得出结论，他们的结果表明，cohesin 和 NIPBL-MAU2 形成了一种活性全酶，它与 DNA 以假拓扑或非拓扑方式相互作用，将基因组间期 DNA 挤出成环。

▼ 分子遗传学

Mullegama-Klein-Martinez 综合征

在一名患有 Mullegama-Klein-Martinez 综合征（MKMS; 301022 ）的 8 岁女孩（患者 1）中， Mullegama 等人（2017）在 STAG2 基因（R69X; 300826.0001 ）中发现了一个从头杂合无义突变。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变预计编码一种缺乏 3 个必需蛋白质结构域的蛋白质。与对照组相比，患者细胞的蛋白质印迹分析显示 STAG2 蛋白的量减少，作者指出，该突变可能引发无义介导的 mRNA 衰变。对患者细胞的中期分析显示，与对照组相比，过早的姐妹染色单体分离减少，尽管核型正常且没有显着的非整倍性。穆勒加马等人（2017）假设导致单倍体不足的功能丧失机制，并指出 STAG2 的一些其他功能，例如基因表达的调节，也可能被突变破坏。随后对 DECIPHER 数据库的搜索确定了另外 2 名具有重叠临床特征的女孩，她们在 STAG2 基因中具有从头杂合变异（R604Q 和 c.1913_1922del）。1000 Genomes Project 或 ExAC 数据库中不存在任何变体，但未进行后 2 个突变的功能研究。

Soardi 等人在来自一个患有 MKMS 的巴西大家庭的 5 名受累男性中（2017）在 STAG2 基因中发现了一个半合子错义突变（S327N; 300826.0002）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。至少有 2 名已确认为该突变的健康女性携带者。对患者成纤维细胞的分析表明，突变蛋白的表达量正常，并且正确定位于细胞核，并且姐妹染色单体的凝聚力没有缺陷。然而，与对照组相比，患者细胞表现出细胞周期异常，包括 G2/M 细胞百分比增加和参与细胞分裂、有丝分裂调节和 DNA 复制的基因上调。这些发现与转录调控的缺陷一致。HeLa 细胞中突变的表达显示突变蛋白与 SCC1 和其他黏连蛋白调节剂的结合减少。

在一个患有 MKMS 的 4 岁男孩中，Mullegama 等人（2019）在 STAG2 基因（K1009N; 300826.0003 ）中发现了一个新的半合子错义突变。突变是通过外显子组测序发现的；未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。穆勒加马等人（2019 年）假设携带 2 个 STAG2 基因拷贝的雌性能够在有害的从头变异中存活，但表现出严重的表型。相比之下，只有 1 个该基因拷贝的雄性，由于早期胚胎致死率，无法在类似的变异体中存活。雄性可以通过破坏性较小的变异（例如错义突变）存活下来，并且通常表现出较温和的表型。

袁等人（2019）报告了 5 名不相关的患者，包括 4 名女性和 1 名男性，患有 MKMS，他们在 STAG2 基因中具有从头杂合子或半合子突变（参见，例如，300826.0004 - 300826.0006）。4 名女性中有 3 名有截短突变，而男性有错义突变；在 ExAC 或外显子组测序项目数据库中没有发现任何突变。袁等人（2019）假设功能丧失是假定的机制，尽管没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。这些患者是从超过 10,000 名接受外显子组测序的患者中确定的。

X连锁全前脑畸形 13

在 6 名 X 连锁 HPE13 无关女孩中，Kruszka 等人（2019）鉴定了 STAG2 基因中的杂合无义、移码或剪接位点突变（参见例如300826.0001；300826.0009 - 300826.0010）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中未发现。4 个突变从头发生，1 个被假定为从头发生，1 个是从可能未受影响的母亲遗传的，表明 X 失活（未测试）或不完全外显率。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计所有变体都会导致功能丧失（LOF）和单倍体不足。仅受影响的女性的研究结果表明，该基因中的 LOF 变异对男性是致命的。克鲁斯卡等人（2019）注意到 STAG2 经历了完全的 X 失活。人神经祖细胞中 STAG2 基因的敲除导致 ZIC2 的上调（ 603073）和 FGFR1（ 136350 ）。尽管这些发现的意义尚不清楚，但它们表明 STAG2 的缺失会扰乱 HPE 相关基因的表达。

Xq25 复制综合征中的作用

有关 STAG2 基因重复与 X 连锁智力发育受损之间可能关联的讨论，请参见300979。

在癌症中的作用

所罗门等人（2011）发现多种肿瘤类型都存在 STAG2 的缺失或失活突变，该基因编码粘连蛋白复合物的一个亚基，在细胞分裂过程中调节姐妹染色单体的分离。因为 STAG2 在 X 染色体上，它的失活只需要一个突变事件。Solomon 等人研究了具有稳定核型的近二倍体人类细胞系（2011）发现 STAG2 的靶向失活导致染色单体内聚缺陷和非整倍体，而在 2 个非整倍体人胶质母细胞瘤细胞系中，靶向校正 STAG2 的内源性突变等位基因导致染色体稳定性增强。因此，所罗门等人（2011）得出结论，cohesin 的遗传破坏是人类癌症非整倍体的一个原因。

所罗门等人（2013）报道了在 36% 的乳头状非浸润性尿路上皮癌和 16% 的膀胱浸润性尿路上皮癌中发现了 STAG2 截断突变，该突变调节姐妹染色单体的凝聚和分离。所罗门等人（2013）表示，他们的研究表明，STAG2 在控制染色体数量方面发挥作用，但对膀胱癌细胞的增殖没有作用。

郭等人（2013）报道了通过全基因组和全外显子组测序对 99 名个体进行的移行细胞癌（TCC）基因组分析。除了确认先前在 TCC 中被鉴定为突变的基因中的反复突变之外，Guo 等人（2013）确定了与 TCC 相关的其他改变的基因和途径。郭等人（2013）发现 STAG2（ 300826 ）和 ESPL1（ 604143 ）的频繁变化，两者都参与姐妹染色单体的凝聚和分离过程。总体而言，99 个肿瘤中有 32 个（32%）在姐妹染色单体的凝聚和分离过程中存在遗传改变。

巴尔巴斯-马丁内斯等人（2013）发现 STAG2 在膀胱尿路上皮癌中发生显着且常见的突变或丢失，主要在低分期或分级肿瘤中，并且它的丢失与改善的结果有关。在染色体稳定的肿瘤中经常观察到表达缺失，并且膀胱癌细胞中的 STAG2 敲低不会增加非整倍性。在非表达细胞中重新引入 STAG2 导致集落形成减少。巴尔巴斯-马丁内斯等人（2013 年）发现 STAG2 是一种新型膀胱尿路上皮癌肿瘤抑制因子，其作用机制与其在预防非整倍体中的作用不同。

▼ 历史

Aoi 等人的文章（2019 年）描述了 2 名 STAG2 基因无义突变的患者：一名患有半合子无义突变（R1033X）的 HPE13 男性胎儿（患者 1）和一名患有无义突变（W743X）的 MKMS 女性。患者 1 实际上是一名女性。由于文章的关键结论取决于患者的性别，文章被撤回。

▼ 等位基因变体（ 10 个精选示例）：

.0001 MULLEGAMA-KLEIN-MARTINEZ 综合征
全前脑 13，X 链接，包括
STAG2，ARG69TER
Mullegama-Klein-Martinez 综合征

在一名患有 Mullegama-Klein-Martinez 综合征（MKMS; 301022 ）的 8 岁女孩（患者 1）中， Mullegama 等人（2017）在 STAG2 基因的外显子 5 中鉴定了一个从头杂合的 c.205C-T 转换（c.205C-T，NM_001042749.1），导致 arg69 到 ter（R69X）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变预计编码一种缺乏 3 个必需蛋白质结构域的蛋白质。在 1000 Genomes Project 或 ExAC 数据库中未发现该变体。与对照组相比，患者细胞的蛋白质印迹分析显示 STAG2 蛋白的量减少，作者指出，该突变可能引发无义介导的 mRNA 衰变。对患者细胞的中期分析显示，与对照组相比，过早的姐妹染色单体分离减少，尽管核型正常且没有显着的非整倍性。穆勒加马等人（2017）假设导致单倍体不足的功能丧失机制，并指出 STAG2 的一些其他功能，例如基因表达的调节，也可能被突变破坏。

前脑全畸形 13，X 连锁

Kruszka 等人在一名患有 X 连锁半叶全前脑畸形 13（HPE13; 301043 ）的 2 岁女孩（患者 2）中（2019）在 STAG2 基因中发现了一个从头杂合的 R69X 突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致单倍体不足。X 灭活研究与随机 X 灭活一致，支持单倍体不足作为致病机制。作者指出，Mullegama 等人报告的患有 MKMS 的患者（患者 1）（2017）有较轻的中线脑异常，包括胼胝体压部发育不全。

.0002 MULLEGAMA-KLEIN-MARTINEZ 综合征
STAG2，SER327ASN
Soardi 等人在来自一个患有 Mullegama-Klein-Martinez 综合征（MKMS; 301022 ）的巴西大家庭的 5 名受影响男性中（2017 年）在 STAG2 基因中鉴定了一个半合子 c.980G-A 转换（c.980G-A，NM_001042749.1），导致在对结合 SCC1 很重要的高度保守残基处发生 ser327 到 asn（S327N）取代（ 606462）和内聚调节剂。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。至少有 2 名已确认为该突变的健康女性携带者。在 ExAC 数据库或 500 个巴西对照中未发现该变体。对患者成纤维细胞的分析表明，突变蛋白的表达量正常，并正确定位于细胞核，与野生型相似，姐妹染色单体的凝聚力没有缺陷。然而，与对照组相比，患者细胞表现出细胞周期异常，包括 G2/M 细胞百分比增加和参与细胞分裂、有丝分裂调节和 DNA 复制的基因上调。这些发现与转录调控的缺陷一致。

.0003 MULLEGAMA-KLEIN-MARTINEZ 综合征
STAG2, LYS1009ASN
在一名患有 Mullegama-Klein-Martinez 综合征（MKMS; 301022 ）的 4 岁男孩中， Mullegama 等人（2019）在 STAG2 基因的外显子 27 中鉴定了一个从头杂合 c.3027A-T 颠换（NC_000023.10），导致 GR 功能末端的一个保守残基发生 lys1009-to-asn（K1009N）取代领域。通过外显子组测序发现的突变在 1000 Genomes Project、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致功能丧失。

.0004 MULLEGAMA-KLEIN-MARTINEZ 综合征
STAG2，CYS535TER
在患有 Mullegama-Klein-Martinez 综合征（MKMS; 301022 ）的 4 岁女孩（患者 8）中，Yuan 等人（2019 年）在 STAG2 基因中发现了一个从头杂合的 c.1605T-A 颠换（c.1605T-A，NM_006603.4），导致 cys535-to-ter（C535X）取代。通过对大量患者进行外显子组测序发现的突变在外显子组测序项目或 ExAC 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但袁等人（2019）假设单倍体不足的功能丧失效应。

.0005 MULLEGAMA-KLEIN-MARTINEZ 综合征
STAG2，ARG604GLN
在患有 Mullegama-Klein-Martinez 综合征（MKMS; 301022 ）的 11 岁女孩（患者 9）中，Yuan 等人（2019）在 STAG2 基因中发现了一个从头杂合的 c.1811G-A 转换（c.1811G-A, NM_006603.4），导致 arg604 到 gln（R604Q）取代。通过对大量患者进行外显子组测序发现的突变在外显子组测序项目或 ExAC 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但袁等人（2019）假设单倍体不足的功能丧失效应。

.0006 MULLEGAMA-KLEIN-MARTINEZ 综合征
STAG2，TYR159CYS
在患有 Mullegama-Klein-Martinez 综合征（MKMS; 301022 ）的 5 岁男孩（患者 11）中，Yuan 等人（2019 年）在 STAG2 基因中发现了一个从头半合子 c.476A-G 转换（c.476A-G，NM_006603.4），导致 STAG 域中的 tyr159-to-cys（Y159C）取代。通过对大量患者进行外显子组测序发现的突变在外显子组测序项目或 ExAC 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但袁等人（2019）假设功能丧失效应。

.0007 重新分类 - 意义不明的变体
STAG2，ARG1033TER
这个变体，以前名为 HOLOPROSENCEPHALY 13，X染色体连锁，已被重新分类，因为它所基于的文章已被撤回。

Aoi 等人的文章（2019 年）描述了男性胎儿（患者 1）的 arg1003 至 ter（R1003X）突变，X 连锁全前脑畸形 13（HPE13；301043）被撤回。作者得出结论，半合子截断突变导致男性严重的胎儿表型和/或胚胎致死率，但患者 1 实际上是女性。

.0008 重新分类 - 意义不明的变体
STAG2，TYR743TER
这个变体，以前名为 MULLEGAMA-KLEIN-MARTINEZ SYNDROME，已被重新分类，因为它所基于的文章已被撤回。

葵等人（2019）报告了一名患有 Mullegama-Klein-Martinez 综合征（MKMS; 301022 ）的女孩（患者 2），她在 STAG2 基因中发生了从头 trp743-to-ter（W743X）替代。文章因报告数据存在严重错误而被撤回；见300826.0007。

.0009 前脑全脑 13, X染色体连锁
STAG2，ARG1012TER
Kruszka 等人在患有 X 连锁 alobar holoprosencephaly-13（HPE13; 301043 ）的新生女孩（患者 1）中（2019）在 STAG2 基因中发现了一个从头杂合 c.3034C-T 转换（chrX.123,217,380CT, GRCh37），导致 arg1012-to-ter（R1012X）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致单倍体不足。

.0010 前脑全脑 13，X染色体连锁
STAG2，ARG146TER
在一个 32 周大的女性胎儿（患者 3）中，患有 X 连锁 alobar holoprosencephaly-13（HPE13; 301043 ），Kruszka 等人（2019）在 STAG2 基因中发现了一个杂合的、可能是从头的 c.436C-T 转换（chrX.123,176,469CT, GRCh37），导致 arg146-to-ter（R146X）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致单倍体不足。