WAP 4-二硫化物核心域2

WFDC2 属于乳清酸性蛋白（WAP） 4-二硫键（WFDC） 家族，具有 2 个 WFDC 结构域。WFDC2 是一种广谱蛋白酶抑制剂，预计可作为分泌的二硫键同源三聚体发挥作用（ Chhikara et al., 2012 ）。

▼ 克隆与表达

通过对人类附睾特异性转录物进行差异筛选，然后重新筛选附睾 cDNA 文库，Kirchhoff 等人（1991）克隆了 WFDC2，他们称之为 HE4。推导出的 125 个氨基酸蛋白质具有 N 端信号序列、2 个相似的富含半胱氨酸结构域和预测的 N-糖基化位点。预测的成熟蛋白质有 95 个氨基酸，计算出的分子量为 10 kD。HE4 中的半胱氨酸模式类似于 4-二硫键核心蛋白酶抑制剂。7 个人体组织的 Northern 印迹分析仅检测到附睾中 0.7-kb 转录物的高表达。在检查的 4 个附睾区域中，在远端附睾和输精管中检测到最高表达。原位杂交在附睾和输精管回旋管的上皮细胞中检测到人 HE4，在管腔或周围组织内几乎没有表达或没有表达。在上皮细胞中，表达通常集中在细胞基部，

使用免疫组织化学分析，Drapkin 等人（2005）发现 HE4 在附睾和女性生殖道中主要表达，包括输卵管、子宫内膜和宫颈管。在呼吸道上皮，主要是气管，偶尔在肾小管和唾液腺中也检测到表达。在卵巢癌细胞系中，HE4 沿着分泌区定位，包括 ER、高尔基体和培养基。通过蛋白质印迹分析，HE4 的分泌形式被糖基化并具有 25 kD 的表观分子量。

Chhikara 等人使用从人类精液中纯化的蛋白质（2012）表明 HE4 是一种稳定的二硫键三聚体，分子量约为 42 kD。在 N-糖基化 asn45 去糖基化后，大约 14 kD 单体的质量减少了 2.5 kD。奇卡拉等人（2012）还报道了 HE4 除了全长形式外，还经过可变剪接产生 4 种亚型。一些亚型只有 N 端 WAP 结构域或 C 端 WAP 结构域，而一些亚型具有其他亚型中没有的独特序列。

▼ 基因功能

使用血红蛋白作为测试底物，Chhikara 等人（2012）发现纯化的人类 HE4 可抑制丝氨酸、天冬氨酰和半胱氨酸蛋白酶。在丝氨酸蛋白酶中，HE4 对蛋白酶 K 的亲和力和结合常数最高，其次是糜蛋白酶（见118890）、PSA（KLK3；176820）和胰蛋白酶（见276000）。所有测试的蛋白酶都与 HE4 形成复合物。用胰蛋白酶作为测试蛋白酶，HE4 的最适 pH 值为 2 和 10。HE4 活性受锌抑制和二硫苏糖醇还原，但在较宽的 pH 和温度范围内稳定。此外，木瓜蛋白酶（见603539）在初始相互作用后裂解并释放 HE4，在 pH 值为 5 时，HE4 通过胃蛋白酶诱导自裂解（169700）。奇卡拉等人（2012）得出结论，HE4 是一种广谱蛋白酶抑制剂，可能在先天免疫中发挥作用，并赋予对蛋白水解微生物毒力因子的保护作用。

孤立地，舒默等人（1999 年）和Drapkin 等人（2005）报道了 HE4 在大量卵巢癌中的表达增加。

帕里克等人（2019）分析了来自炎症性肠病（IBD; 266600 ） 患者和未受影响的对照的单个结肠上皮细胞，并确定了肠道隐窝内以前未知的细胞亚型，包括梯度的祖细胞、结肠细胞和杯状细胞。在地穴的顶部，Parikh 等人（2019）发现了一种以前未知的吸收性细胞，它表达质子通道 OTOP2（ 607827 ） 和饱腹感肽尿鸟苷（GUCA2B; 601271 ），可感知 pH 值并在炎症和癌症中失调。在 IBD 中，Parikh 等人（2019）观察到杯状细胞的位置重塑与 WFDC2 的下调同时发生，WFDC2 是一种他们发现由杯状细胞表达并抑制细菌生长的抗蛋白酶分子。在体内，WFDC2 保留了上皮细胞之间紧密连接的完整性，并防止了共生细菌的入侵和粘膜炎症。

▼ 测绘

德拉普金等人（2005）指出 WFDC2 基因对应到染色体 20q12-q13.1 上的 WAP 基因簇。

Hartz（2017）根据 WFDC2 基因（GenBank X63187 ） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 WFDC2 基因对应到染色体 20q13.12。