多囊肾病 6 伴或不伴多囊肝病; DNAJ/HSP40 同源物，B 亚家族，成员 11

DNAJB11 基因编码内质网（ER）的可溶性糖蛋白，它充当 GRP78（HSPA5; 138120）的辅助因子，GRP78是蛋白质正确折叠、组装、转移和降解所需的热休克蛋白伴侣。因此，DNAJB11 在 ER 蛋白稳态中发挥作用（Cornec-Le Gall 等人总结，2018 年）。

DNAJB11 属于进化上保守的 DNAJ/HSP40 蛋白家族，通过刺激 ATPase 活性来调节分子伴侣活性。DNAJ 蛋白可能有多达 3 个不同的结构域：一个保守的 70 个氨基酸的 J 结构域，通常在 N 末端；富含甘氨酸/苯丙氨酸（G/F）的区域；和一个 C 末端富含半胱氨酸的区域（Ohtsuka 和 Hata，2000 年）。

▼ 克隆与表达

通过在 EST 数据库中搜索包含 J 结构域的蛋白质，Ohtsuka 和 Hata（2000）确定了 10 个小鼠和人类 DNAJ 同源物，包括小鼠 Dnajb11。推导的 II 型跨膜蛋白含有 358 个氨基酸，具有 N 端 J 结构域。预计 Dnajb11 具有 N 端信号肽。

Yu 等人使用数据库分析来鉴定参与猴肾细胞中志贺毒素贩运的蛋白质的人类同源物，然后对人类骨骼肌 cDNA 文库进行 PCR（2000）克隆了 DNAJB11，他们称之为 HEDJ。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 2.2 和 2.0 kb 的转录本，在胰腺和睾丸中表达最高，在胸腺和小肠中表达最弱。共聚焦显微镜显示表位标记的 DNAJB11 定位于内质网（ER）。蛋白酶敏感性、糖苷酶处理和去污剂溶解度测定表明 DNAJB11 是发光定向和膜相关的。

使用 APOBEC1（ 600130 ）作为诱饵，对肝脏 cDNA 文库进行酵母 2-杂交分析，然后使用 5-prime RACE，Lau 等人（2001）克隆了 DNAJB11，他们称之为 ABBP2。推导出的 358 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 40.5 kD，与小鼠蛋白质具有 99% 的序列同一性。DNAJB11 包含一个保守的 J 结构域、一个弱 G/F 区域和一个包含 4 个半胱氨酸但缺少某些 DNAJ 蛋白中发现的锌指结构域的区域。DNAJB11 的二级和三级结构与 HDJ1 的二级和三级结构非常相似（DNAJB1；604570）。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 1.5 和 2.0 kb 的转录本。

▼ 测绘

Gross（2021）根据 DNAJB11 序列（GenBank BC001144 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 DNAJB11 基因对应到染色体 3q27.3。

▼ 基因功能

Yu 等人使用体外实验（2000）证明 DNAJB11 的 J 结构域与 ER 相关的热休克蛋白 BIP（HSPA5; 138120 ）以 ATP 依赖性方式相互作用，并能够刺激其 ATP 酶活性。

刘等人（2001）表明 DNAJB11 通过其 J 结构域和相邻的 G/F 结构域与 APOBEC1 结合。人肝癌细胞系中 DNAJB11 表达的下调抑制了内源性 APOBEC1 介导的载脂蛋白 B（APOB; 107730 ） mRNA 编辑。与其他 HSP40 蛋白一样，DNAJB11 与 HSP70 结合（参见 HSPA1A，140550）并具有 ATP 酶刺激活性。APOBEC1 介导的体外组织提取物的 APOB mRNA 编辑活性需要 HSP70/DNAJB11 的存在。尽管编辑活动不需要外源添加的 ATP，但去除这些提取物中存在的内源性 ATP 会破坏 DNAJB11-HSP70 相互作用并完全抑制编辑。

▼ 分子遗传学

Cornec-Le Gall 等人在 7 个无血缘关系的多代家族的受影响成员中患有常染色体显性多囊肾病-6 伴或不伴多囊肝病（PKD6; 618061 ）（2018）在 DNAJB11 基因中发现了 5 种不同的杂合突变（ 611341.0001 - 611341.0005）。前 2 个家族的突变是通过大型筛选研究通过全外显子组测序发现的，而其余突变是通过对 591 个家族的候选基因进行靶向下一代测序发现的。所有突变均通过 Sanger 测序确认，并与家族中的疾病隔离。突变包括 2 个错义、2 个移码和 1 个无义突变，所有这些都发生在 J 域中，DNAJB11 通过该域与 BIP（HSPA5; 138120 ）或底物结合域相互作用。未进行变体的功能研究。DNAJB11-null 人肾皮质小管上皮细胞的分析显示成熟裂解多囊蛋白 1（PKD1; 601313 ）水平降低）和全长未成熟 PKD1 水平增加，表明成熟过程存在缺陷。在 DNAJB11-null 细胞中，PKD1 的膜表达也显着降低，这与转移缺陷一致。没有证据表明这些细胞中未折叠的蛋白质反应被激活。来自 2 名无关患者的肾组织样本显示，在 Henle 厚升袢的上皮细胞中，尿调节素（UMOD; 191845 ）和 MUC1（ 158340 ）存在一些异常的细胞内滞留，这表明肾小管间质性肾病可能是该疾病的一个组成部分（参见 ADTKD1 , 162000 ）。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 多囊肾病 6 伴或不伴多囊肝病
DNAJB11，PRO54ARG
Cornec-Le Gall 等人在患有常染色体显性遗传多囊肾病 6 的多代家族（家族 1）的受累成员中，伴或不伴多囊肝病（PKD6；618061）（2018 年）在 DNAJB11 基因的外显子 2 中鉴定出杂合的 c.161C-G 颠换（c.161C-G，NM_016306.5），导致在 DNAJB11 基因的高度保守残基处发生 pro54-to-arg（P54R）取代。 J 结构域的 HPD 基序。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中找不到它。未进行变体的功能研究。

.0002 多囊肾病 6 伴或不伴多囊肝病
DNAJB11，2-BP INS，166TT
Cornec-Le Gall 等人在患有常染色体显性多囊肾病 6 的多代家族（家族 2）的受累成员中，伴或不伴多囊肝病（PKD6；618061）（2018）在 DNAJB11 基因中发现了一个杂合的 2-bp 插入（c.166_167insTT, NM_016306.5），导致 J 域内的移码和提前终止（Arg56LeufsTer40）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 多囊肾病 6 伴或不伴多囊肝病
DNAJB11，1-BP DEL，479C
Cornec-Le Gall 等人在患有常染色体显性遗传多囊肾病 6 伴或不伴多囊肝病（PKD6; 618061 ）的多代家族（家族 3）的受影响成员中（2018 年）在 DNAJB11 基因的外显子 6 中发现了一个杂合的 1-bp 缺失（c.479delC，NM_016306.5），导致底物结合域内的移码和过早终止（Ala160GlufsTer27）。该突变是通过候选基因的靶向下一代测序发现并通过Sanger测序证实的，与家族中的疾病分离。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 多囊肾病 6 无多囊肝病
DNAJB11、LEU77PRO
Cornec-Le Gall 等人在患有常染色体显性遗传性多囊肾病 6 而没有多囊肝病（PKD6; 618061 ）的多代家族（家族 4）中受影响的成员（2018 年）在 DNAJB11 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 c.230T-C 转换（c.230T-C，NM_016306.5），导致在 DNAJB11 基因的高度保守残基处发生 leu77 到 pro（L77P）取代。 J 域。该突变是通过候选基因的靶向下一代测序发现并通过Sanger测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中找不到它。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 多囊肾病 6 伴或不伴多囊肝病
DNAJB11, ARG206TER
在 3 个不相关的多代家庭（家庭 5、6 和 7）的受累成员中，患有常染色体显性多囊肾病 6 伴或不伴多囊肝病（PKD6；618061），Cornec-Le Gall 等人（2018 年）在 DNAJB11 基因的外显子 7 中发现了一个杂合的 c.616C-T 转换（c.616C-T，NM_016306.5），导致底物结合域内的 arg206 到 ter（R206X）取代。该突变是通过候选基因的靶向下一代测序发现并通过Sanger测序证实的，与家族中的疾病分离。未进行变体的功能研究。