梅克尔综合征 7; 肾霉素 3

NPHP3 是肾脏和心血管发育所需的纤毛蛋白复合物的一部分（Hoff 等人，2013 年）。

▼ 克隆与表达

Omran 等人在患有青少年肾炎（NPHP3; 604387 ）的委内瑞拉亲属中使用纯合子映射策略（2000）将基因座对应到 3q22。随后在一个近亲德国家庭中进行的连锁分析表明，与 Leber 先天性黑蒙（Senior-Loken 综合征；参见 SLSN3, 606995）的肾痨相关的基因座也对应到 NPHP3 区域（Omran 等人，2002 年）。奥尔布里希等人（2003）改进了 NPHP3 和 SLSN3 基因座的定位，并将基因搜索集中在由这 2 个基因座的重叠所代表的基因组区间上，其跨越小于 1 cM 并包含 940 kb。NPHP3 最长的转录本包含一个 3,990 个核苷酸的开放解读码组，编码 1,330 个氨基酸的蛋白质。人和小鼠蛋白质具有 88% 的序列同一性。

▼ 基因结构

奥尔布里希等人（2003）报道 NPHP3 基因组区域包含 27 个外显子，跨度为 40.5 kb。一个额外的外显子 3b 预测翻译提前终止。其他框内剪接变体涉及外显子 13 和 15。

▼ 测绘

NPHP3 基因对应到染色体 3q22（ Omran et al., 2000 ）。

▼ 基因功能

奥尔布里希等人（2003）通过 Northern 印迹分析观察到所有成人组织中 6.5 和 8.0 kb 转录物的中度表达。Nphp3 基因在胚胎小鼠节点、肾小管、视网膜、呼吸道上皮、肝脏、胆道和神经组织中表达。在人类基因 NPHP3 突变的个体中，视网膜和肝脏以及肾脏中的表达与相关的绒毡层变性或肝纤维化一致。

青少年和青少年肾痨的相似表型表明 NPHP 基因的产物可能在共同的途径中起作用。奥尔布里希等人（2003）证明表位标记的 nephrocystin，即 NPHP1（256100） 中的蛋白质突变体，与 nephrocystin-3 共沉淀，但不与对照蛋白共沉淀。

瑙利等人（2003）表明 polycystin-1（见601313）和 polycystin-2（见173910）介导肾细胞初级纤毛（单纤毛）的机械感觉。这些蛋白质的功能障碍导致常染色体显性多囊肾病，可能是由于无法感知通常调节组织形态发生的机械信号。Olbrich 等人的研究结果（2003）提出参与隐性囊性肾病发病机制的 NPHP 基因（NPHP1、NPHP3 和 NPHP4）也属于肾细胞初级纤毛中的共同通路。

在 HEK293T 细胞中，Bergmann 等人（2008）证明 NPHP3 与 NPHP2 共沉淀。NPHP3 和 NPHP2 都能够抑制 disheveled-1（DVL1; 601365 ） 诱导的经典 WNT（参见 WNT1; 164820 ） 信号活性。Nphp3 敲除非洲爪蟾卵母细胞的研究表明胚胎发生过程中有缺陷的细胞运动，表明 NPHP3 在非经典 WNT 通路激活中的作用。

Hoff 等人使用质谱和免疫共沉淀分析（2013）发现纤毛蛋白 ANKS6（ 615370 ）、NPHP3、INVS（ 243305 ） 和 NEK8（ 609799 ） 在复合物中相互作用。与人类 NPHP3 和 INVS 以及与大鼠 Anks6 的相互作用需要激酶结构域和 NEK8 的中心区域。大鼠 Anks6 的共表达增强了 NEK8 与 NPHP3 的相互作用。ANKS6 还与 HIF1AN（ 606615 ） 相互作用，HIF1AN 是一种使 HIF1-α 羟基化的氧传感器（HIF1A; 603348） 和其他在常氧条件下的锚蛋白重复蛋白。共免疫沉淀实验表明，HIF1AN 促进了包含大鼠 Anks6 和人 NPHP3 和 INVS 的复合物的形成。大鼠 Anks6 与人类 NEK8 的结合需要 Anks6 的羟基化。霍夫等人（2013）得出结论，HIF1AN 对 ANKS6 的氧依赖性羟基化调节了含有 ANKS6 的纤毛复合物的组成。

▼ 分子遗传学

肾痨 3

在最初绘制NPHP3（ 604387 ） 基因座的委内瑞拉家族中， Olbrich 等人（2003）发现 3 bp（ 608002.0001 ）缺失的纯合性。在另一个患有肾痨和肝纤维化的家族中，他们检测到一个无义突变的复合杂合性和一个进化上保守的氨基酸残基的替换（见608002.0002）。在一个德国家族（ Omran et al., 2002 ） 和另一个具有 SLSN3 的家族中，未检测到 NPHP3 突变，这增加了位于 NPHP3 附近的另一个基因与肾痨和 Leber 先天性黑蒙相关的可能性。

Simpson 等人在来自 6 个 Old Order Amish 家庭的 12 名患有致命性新生儿肾炎 3 的婴儿中（2009）鉴定了 NPHP3 基因（R702X; 608002.0009 ） 替换中的纯合无义突变。所有 12 名未受影响的父母都是 19 世纪居住在该社区的共同祖先夫妇的后裔。大多数怀孕与羊水过少有关。临床特征包括肾囊肿、耳朵低位和呼吸功能不全的小肺。据报道，1 名婴儿患有部位反转，2 名婴儿膀胱缺失。辛普森等人（2009）注意到由于疾病的严重性，很少有受影响的婴儿接受过完整的医学评估，并且没有尸检信息。因此，可能存在其他肾外表现。

保守党等人（2009 年）在 7 名不相关的先证者中发现了 9 种不同的 NPHP3 突变，这些先证者患有婴儿期 NPHP3 和 5 岁之前的终末期肾功能衰竭。所有患者均表现出肾外表现，除 1 名患者外，所有患者均出现肝脏受累和肝纤维化。其他肾外表现包括 2 例锥形骨骺、2 例心脏瓣膜或间隔缺损和 1 例视网膜色素变性。

梅克尔综合征 7

伯格曼等人（2008）报告了来自 2 个不相关家庭的 4 名患者，这些患者在 NPHP3 基因（ 608002.0004 - 608002.0005 ） 中具有纯合截断突变。该表型与一种 Meckel 综合征（MKS7; 267010 ） 一致。特征包括围产期或婴儿早期死亡、多囊发育不良肾脏、肝导管板畸形、囊性胰腺和先天性心脏缺陷。1 人患有 Dandy-Walker 畸形，2 人患有其他中枢神经系统异常，包括右心室底囊肿、脉络丛囊肿和囟门扩大。

肾-肝-胰腺发育不良1

伯格曼等人（2008）报告了 2 名不相关的患者，年龄分别为 17 岁和 8 ，患有由纯合或复合杂合 NPHP3 突变（ 608002.0006 - 608002.0008 ） 引起的肾-肝-胰腺发育不良-1（RHPD1; 208540 ）。两人小时候都做过肝肾移植。他们的神经和认知评估正常；一个有全内位反转。

Fiskerstrand 等人（2010）报告了 2 名挪威同胞，他们的父母是近亲，患有致命的肾-肝-胰腺发育不良，他们是 NPHP3 基因截断突变的纯合子（ 608002.0004 ）。一名同胞在出生后 1 天死亡，第二次妊娠在 16 周时因胎儿多处异常而终止。一名同胞的胸部和腹部器官完全反转。一个大脑是正常的，而另一个则显示出多小脑回的证据。

▼ 动物模型

青少年 NPHP 的肾脏病理学特征是肾小管基底膜改变、肾小管萎缩和扩张、硬化性肾小管间质性肾病和主要在皮质髓质交界处发展的肾囊肿。这种表型类似于在隐性 pcy 小鼠突变体中观察到的。奥姆兰等人（2001）显示小鼠第 9 号染色体上的 pcy 基因座与人类 NPHP3 基因座之间的同源性。奥尔布里希等人（2003）认为小鼠 Nphp3 基因是携带 pcy 突变的有力候选者。pcy 小鼠中的 Nphp3 序列分析确定了纯合突变，该突变在 22 种不同的小鼠品系中不存在，包括糖尿病 KK 品系，其中自发 pcy 突变最初出现。该突变预测 ile614-to-ser（I614S） 氨基酸取代。

吴等人（1997）确定了 pcy 突变小鼠中多囊疾病进展的 2 个主要修饰基因座。这项研究是因为与近交系动物的统一疾病进展不同，人类家庭中的多囊肾疾病进展可能是高度可变的。通过研究 DBA/2-pcy/pcy 和 Mus m 之间的交叉来鉴定修饰基因。栗。研究人员观察到交叉中 PKD 严重程度的巨大差异。此外，800 只表型正常的小鼠中有 23 只是 pcy/pcy 基因型。一个修饰基因座 MOP1 位于小鼠 4 号染色体上，第二个修饰基因座 MOP2 位于小鼠 16 号染色体上。

加顿等人（2003）表明肾囊性表型 pcy 适合用加压素 2 受体（AVPR2; 300538 ） 拮抗剂治疗。

伯格曼等人（2008）发现杂合 Nphp3-null 突变小鼠没有明显异常。pcy 突变（I614S） 和 Nphp3-null 突变复合杂合的突变小鼠发展为囊性肾。囊肿早在出生后 4 周就出现了，并且大小和数量都增加了。研究结果表明，Pcy 等位基因是具有残留蛋白质表达的亚型。对于无效等位基因纯合的小鼠是胚胎致死的。在不同时间点对 Nphp3-null 胚胎的分析显示出许多具有各种位点异常的侧化缺陷。致命性发生在妊娠中期。

Hoff 等人使用反义吗啉代（2013）发现斑马鱼中 Anks6、Nphp3 或 Nek8 的消耗导致类似的表型，其特征是前肾囊肿的形成和早期心脏循环的缺陷。在非洲爪蟾中，Anks6、Nphp3 或 Invs 的敲低导致典型的肾排泄缺陷的全身水肿。

▼ 等位基因变体（ 9个精选示例）：

.0001 肾炎 3
NPHP3、GLY1275DEL
在一个委内瑞拉亲属中，有 24 名成员患有青少年肾痨，终末期肾病的中位年龄为 19 ，没有肾外表现（NPHP3; 604387 ），Olbrich 等人（2003）证明了 3823 至 3825 位核苷酸的 3-bp 缺失，导致甘氨酸 1275（delG1275） 缺失。正是在这个家族中，青少年肾痨的基因座最初通过纯合子映射策略对应到 3q（ Omran et al., 2000 ）。

.0002 肾炎 3
NPHP3, SER360THR
在一个南斯拉夫家庭，其中 3 名成员在 11 岁和 12 岁时患有终末期肾病（NPHP3；604387），伴有肝纤维化，Olbrich 等人（2003）发现 NPHP3 基因突变的复合杂合性：外显子 6 中的 1079G-C 颠换，导致 ser360 到 thr（S360T） 取代，以及外显子 9 中的 1381G-T 颠换，导致 glu461- to-ter（E461X; 608002.0003 ） 替换。

.0003 肾炎 3
NPHP3, GLU461TER
讨论Olbrich 等人的 NPHP3 基因中的 glu461-to-ter（E461X） 突变，该突变在具有 nephronophthisis-3（NPHP3; 604387 ）的家族中以复合杂合状态发现（2003），见608002.0002。

.0004 梅克尔综合征，7 型
肾-肝-胰腺发育不良 1，包括
NPHP3、IVS19AS、2-BP DEL
梅克尔综合征，7 型

伯格曼等人（2008）报道了 2 名女性胎儿（806 家族），由近亲土耳其父母所生，肾-肝-胰腺发育不良；其中一个胎儿也有Dandy-Walker囊肿。这些特征与 Meckel 综合征 7（MKS7; 267010 ） 一致。在这两个胎儿中，Bergmann 等人（2008）鉴定了 NPHP3 基因（c.2694-1_2 del） 的内含子 19 剪接受体位点的纯合缺失，导致蛋白质过早截断。23周终止妊娠1例，围产期死亡1例。两人都有多囊发育不良的肾脏和肝导管板畸形。一名患有主动脉瓣狭窄。

肾-肝-胰腺发育不良1

Fiskerstrand 等人（2010）报告了 2 名挪威同胞，其父母为近亲，患有致命的肾-肝-胰腺发育不良-1（RHPD1; 208540） 是 NPHP3 基因内含子 19 中 AG 缺失的纯合子。第一个孩子宫内发育迟缓，Potter 面容，眼距过远，喙鼻，颈短，胸骨短，出生1 d 后死于呼吸功能不全。妊娠因羊水过少而复杂化。肺和肾发育不全，肾内有多个小囊肿，发育异常。胰腺肿大，纤维化，导管不规则，腺泡萎缩。肝脏有门静脉纤维化和胆管缺乏。大脑正常。由于胎儿多处异常，第二次妊娠在 16 周时选择性终止妊娠。胎儿有与Potter 相一致的畸形特征和多个关节的屈曲挛缩。胸腹脏器完全异位。显微镜检查显示肾发育不良、肝导管板畸形和胰腺发育不良，导管结构扩张，小叶分化稀少。虽然大脑大体正常，但有证据表明存在多小脑回。Fiskerstrand 等人（2010）注意到与Bergmann 等人报道的土耳其患者的表型相似性（2008 年）。

.0005 梅克尔综合征，7 型
NPHP3, ARG577TER
在 2 个非洲兄弟（家庭 888）中，其中一个在 49 天时死亡，另一个在围产期死亡，Bergmann 等人（2008）鉴定了 NPHP3 基因外显子 11 中的纯合 1729C-T 转换，导致 arg577-to-ter（R577X） 替换。一名婴儿出现神经异常；他患有肌张力亢进，被发现在右心室底部有一个囊肿，并且在脉络丛中发现了双侧囊肿。另一个有极度扩大的囟门和发育不全的颅骨。可变特征包括房间隔缺损、持续性动脉导管和右输尿管闭锁。两人都有扩大的多囊发育不良肾脏。该表型与 Meckel 综合征 7（MKS7; 267010），但显示与肾-肝-胰腺发育不良（ 208540 ）的表型重叠。

.0006 肾-肝-胰腺发育不良 1
NPHP3，ARG973GLN
在 2 名患有肾-肝-胰腺发育不良-1（RHPD1; 208540 ） 的瑞士兄弟中，Bergmann 等人（2008）确定了 NPHP3 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 20 中的 2918G-A 转换导致 arg973 到 gln（R973Q） 取代，以及外显子 24 中的 3340C-T 转换导致 gln1114-to -ter（Q1114X; 608002.0007 ） 替换。一名男孩在围产期死亡，另一名男孩在 17 岁时还活着，认知正常。幸存的男孩在 3 岁时进行了肝肾联合移植。Neuhaus 等人之前曾报道过这些患者（1996 年）。

.0007 肾-肝-胰腺发育不良 1
NPHP3, GLN1114TER
讨论在 NPHP3 基因中的 gln1114-to-ter（Q1114X） 突变，该突变在 2 个患有肾-肝-胰腺发育不良-1（RHPD1; 208540 ） 的兄弟中以复合杂合状态发现， Bergmann 等人（2008），见608002.0006。

.0008 肾-肝-胰腺发育不良 1
NPHP3，IVS13DS，GA，+5
在一名患有肾-肝-胰腺发育不良-1（RHPD1; 208540 ）的 8 岁越南女孩中， Bergmann 等人（2008）在 NPHP3 基因 IVS13+5G-A 中发现了一个纯合供体剪接位点突变，导致第 13 外显子跳过和一个框外转录本提前终止。她还患有全内翻、左脚轴后多指畸形和腹股沟疝。她在 4 岁时接受了肝肾联合移植。

.0009 肾炎 3
NPHP3, ARG702TER
Simpson 等人在来自 6 个 Old Order Amish 家庭的 12 名患有致命性新生儿肾炎 3（NPHP3; 604387 ）的婴儿中（2009）鉴定了 NPHP3 基因外显子 15 中的纯合 2104C-T 转换，导致 arg702-to-ter（R702X） 取代。100 个对照染色体中不存在该突变。所有 12 名未受影响的父母都是 19 世纪居住在该社区的共同祖先夫妇的后裔。大多数怀孕与羊水过少有关。临床特征包括肾囊肿、耳朵低位和呼吸功能不全的小肺。据报道，1 名婴儿患有部位反转，2 名婴儿膀胱缺失。辛普森等人（2009）注意到由于疾病的严重性，很少有受影响的婴儿接受过完整的医学评估，并且没有尸检信息。因此，可能存在其他肾外表现。