免疫缺陷 9; 跨膜蛋白 142A

ORAI1（CRAMC1）基因编码一种质膜蛋白，该蛋白对储存操作的钙进入至关重要（ Vig et al., 2006 ）。

▼ 克隆与表达

储存操作的钙（SOC）进入由细胞内储存的钙离子释放后的钙释放激活钙（CRAC）通道介导。费斯克等人（2006）确定了 ORAI1，这是一种对储存操作的钙进入和 CRAC 通道功能至关重要的蛋白质，使用 2 种无偏全基因组方法的组合：使用 SNP 阵列的改良连锁分析，以及旨在识别 SOC 进入和调节调节剂的果蝇 RNAi 筛选。活化 T 细胞的核因子（NFAT; 见600489 ）核输入。这些方法的结合将 ORAI1 确定为 SCID 的单一候选基因，在 2 名患者中存在 SOC 进入和 CRAC 通道功能的主要缺陷。费斯克等人（2006）确定了 3 个人类基因，命名为 ORAI1、ORAI2（610929 ）和 ORAI3（ 610930 ），与果蝇基因同源，在他们的研究中被确定为钙进入的调节因子。在希腊神话中，Orai 是天堂之门的守护者：Eunomia（秩序或和谐）、Dike（正义）和 Eirene（和平）。

为了识别编码 CRAC 通道或其他参与其调节的蛋白质的基因，Vig 等人（2006）在果蝇细胞中进行了全基因组 RNA 干扰（RNAi）筛选。他们将 CRAC modulator-1（Cracm1）鉴定为对 CRAC 通道功能至关重要的新基因。维格等人（2006）描述了 Cracm1 的人类直系同源物，这是一种由 FLJ14466 编码的 37.7-kD 蛋白质，他们称之为 CRACM1。免疫荧光共聚焦分析将 CRACM1 定位到质膜（PM），与 CRACM1 的亲水特性一致，这预测了 4 个跨膜结构域的拓扑结构，两端都面向细胞质。

麦卡尔等人（2009）发现 ORAI1 基因在 CD4+ 和 CD8+ T 细胞、CD19+ B 细胞以及胸腺、脾脏和扁桃体的一部分细胞中表达。ORAI1 基因也在肌纤维的肌膜、外分泌汗腺和其他几种组织中表达，包括皮肤、血管内皮、肝细胞、肺和肾。它没有在大脑中表达。

▼ 基因功能

维格等人（2006）表明 RNAi 介导的人类 CRACM1 敲低破坏了其激活。CRACM1 的过表达不影响 CRAC 电流，这表明 CRACM1 虽然是 CRAC 激活所必需的，但它本身并不会产生明显更大的 CRAC 电流。

耶罗敏等人（2006）表明，通过免疫共沉淀评估的野生型 STIM1（ 605921 ）和 ORAI 之间的相互作用在用毒胡萝卜素处理以诱导钙离子储存耗尽后大大增强。通过定点诱变，Yeromin 等人（2006）表明，在 ORAI 的保守 S1-S2 环中的位置 180 处从谷氨酸到天冬氨酸的点突变将 CRAC 电流的离子选择性特性从具有内向整流的 Ca（2+）选择性转变为对单价阳离子具有选择性并向外整顿。相同位置的电荷中和突变，glu 到 ala，充当显性负性非导电亚基。耶罗敏等人（2006）发现同一回路中的其他电荷中和突变体表达大量的内向整流 CRAC 电流，其中 2 个对通道阻断剂钆（Gd）的敏感性降低。耶罗敏等人（2006）得出结论，他们的结果表明 ORAI 本身形成了 CRAC 通道的钙离子选择性过滤器。

孤立地，Prakriya 等人（2006）表明 ORAI1 是一种 PM 蛋白，并且 CRAC 通道功能对跨膜片段中 2 个保守酸性残基的突变敏感。跨膜螺旋 1 和 3 中的 Glu106-to-asp（E106D）和 glu190-to-gln（E190Q）取代分别减少了钙离子流入，增加了单价阳离子携带的电流，并使通道对铯离子具有渗透性。Prakriya 等人（2006）得出结论，离子选择性的这些变化提供了强有力的证据，证明 ORAI1 是 CRAC 通道的孔亚基。

索博洛夫等人（2006）表明 STIM1 和 ORAI1 的共表达导致 SOC 进入功能的巨大增益。ORAI1 的表达单独抑制 SOC 进入。ORAI1 和 STIM2（610841）的共表达增强了不依赖于存储的 Ca（2+）条目，但不是 STIM1。索博洛夫等人（2006）得出结论，ORAI1 可能是中介 SOC 功能的渠道实体。他们指出，STIM1 和 ORAI1 的内质网（ER）和 PM 定位分别与其作为 ER Ca（2+）传感器和 PM Ca（2+）通道的作用一致。

孤立地，默瑟等人（2006）表明 STIM1 与 ORAI1 的共表达导致增强的 SOC 进入。STIM1 与 ORAI2 的共表达在较小程度上增加了 SOC 进入，而单独的 ORAI3 或与 STIM1 一起对 SOC 进入没有影响，尽管它可以挽救 ORAI1 功能的击倒。荧光和共聚焦显微镜显示 STIM1 在钙储存耗尽后从 ER 重新定位到 PM 附近，但在 ORAI1 存在或不存在的情况下在细胞表面未检测到。默瑟等人（2006 年）提出 STIM1 在 PM 和细胞内含有 STIM1 的细胞器（如 ER）之间的紧邻位点调节 ORAI1 或与之相互作用。

路易克等人（2008 年）定义了 ER 钙离子浓度、STIM1 再分布和 CRAC 通道激活之间的关系，并将 STIM1 寡聚化确定为驱动存储操作钙离子进入的关键 ER 钙离子浓度依赖性事件。在表达 ER 靶向钙指示剂的人类 Jurkat 白血病 T 细胞中，CRAC 通道激活和 STIM1 重新分布遵循与 ER 钙浓度相同的函数，在约 200 微摩尔时达到半最大值，希尔系数约为 4。因为 STIM1 仅结合单个钙离子，高表观协同性表明 STIM1 必须首先寡聚化才能使其在 ER-质膜（PM）连接处积累。为了直接评估 STIM1 寡聚化在储存操作的钙离子进入中的因果作用，路易克等人（2008）用 12-kD FK506 和雷帕霉素结合蛋白（FKBP12; 186945 ）或 mTOR 的 FKBP-雷帕霉素结合域（ 601231 ）替换了 STIM1 的腔钙敏感域。雷帕霉素类似物使融合蛋白寡聚化，使它们在 ER-PM 连接处积聚并激活 CRAC 通道，而不会耗尽 ER 中的钙。因此，Luik 等人（2008 年）得出结论，STIM1 寡聚化是关键的转导事件，钙储存耗尽通过该事件控制钙储存操作的钙进入，充当触发 ER-PM 连接处 STIM1-ORAI1 簇的自组织和激活的开关。

使用共聚焦显微镜，Lioudyno 等人（2008）证明 STIM1 和 ORAI1 在与抗原脉冲的树突状细胞接触的活化或静止 T 细胞的免疫突触中积累。Ca（2+）浓度在细胞界面附近增加，并且Ca（2+）信号可以被ORAI1 显性负突变体阻止。刘迪诺等人（2008 年）得出结论，存在一个正反馈回路，其中初始 T 细胞受体信号有利于 STIM1 和 ORAI1 的上调，然后在随后的抗原遇到过程中增强 Ca（2+）信号传导。

Muik 等人使用人类构建体和细胞系（2008）表明 STIM1（ 605921 ）和 ORAI1 动态相互作用以激活 PM Ca（2+）电流。ER 存储耗尽导致 ER 的 STIM1-STIM1 多聚化，随后在 ER-PM 界面形成 STIM1-ORAI1 簇，并且通过存储重新填充来逆转这两种相互作用。STIM1 的 C 末端，当与 ORAI1 共表达时，在没有 STIM1-ORAI1 簇形成和 ER 存储耗尽的情况下导致本构电流。ORAI1 的 N 端和 C 端缺失突变体在 ER 存储耗尽时均未能产生 Ca（2+）进入或电流；C端ORAI1突变体未能与STIM1相互作用，与STIM1相互作用的N端ORAI1突变体表现出通道门控缺陷。

通过阻断 SOC 进入，但不阻断由 TRPC 通道（例如，TRPC1； 602343 ）介导的受体操作钙（ROC）进入，Liao 等人（2009）表明，当 ORAI1 以增强 HEK293 人胚胎肾细胞中 SOC 进入的水平表达时，会导致出现抗钆 ROC 进入。在 HEK293 细胞中，具有与免疫缺陷相关的 arg91-to-trp（R91W; 610277.0001 ）突变的 ORAI1 抑制 ROC 和 SOC 进入，以及由 TRPC3（ 602345 ）激活引发的 Ca（2+）进入。廖等人（2009）提出 SOC 进入发生在脂筏中的通道，而 ROC 进入发生在脂筏之外。

袁等人（2009）报道了 STIM1 门控 ORAI1 的分子基础。所有 ORAI 通道都被一个保守的 STIM1 氨基酸片段（残基 344 到 442）完全激活，Yuan 等人（2009）称为 STIM1 ORAI 激活区（SOAR）。SOAR 与 STIM1 氨基酸 450 至 485 作用以调节与 ORAI1 相互作用的强度。SOAR 对 ORAI1 的激活概括了全长 STIM1 激活的所有动力学特性。然而，SOAR 内的突变并不影响 STIM1 和 ORAI1 响应 Ca（2+）存储耗尽的 coclustering，这表明 coclustering 不足以激活 ORAI1。SOAR 介导的激活需要在 ORAI1 的 C 端有一个完整的 α 螺旋区域。ORAI1 的 N 端氨基酸 1 至 73 的缺失损害了 STIM1 的激活，但不被 SOAR 激活。此外，ORAI1 的内向整流是由多碱基 STIM1 残基 672 至 685 与 ORAI1 N 末端的富含亲的区域之间的相互作用介导的。袁等人（2009）得出结论，ORAI1 功能的基本特性可以通过与 STIM1 的离散区域的相互作用来理解。

王等人（2010）揭示了由普遍存在的钙敏感 STIM 蛋白介导的Orai 通道和 Ca（v）1.2 通道（见 114205）之间的调节联系。通过存储耗尽或突变修饰激活 STIM1 强烈抑制电压操作的钙（Ca（v）1.2）通道，同时激活存储操作（Orai）通道。这两种作用都是由 STIM1 的短 STIM-Orai 激活区（SOAR）介导的。STIM1 与 Ca（v）1.2 通道相互作用并定位在包含 Ca（v）1.2 和 ORAI1 通道的离散内质网/质膜连接处。因此，STIM1 与迄今为止被认为孤立运作的 2 个主要钙通道相互作用并相互控制。王等人（2010）得出的结论是，对广泛表达的 Ca（v）1.2 和 Orai 通道的这种协调控制对可兴奋和不可兴奋细胞中钙信号的产生具有重要意义。

Srikanth 等人（2010）发现 CRACR2A（EFCAB4B; 614178 ）与 ORAI1、ORAI2（ 610929 ）、ORAI3（ 610930 ）和 STIM1（ 605921 ）共免疫沉淀，表明 CRACR2A 可能在钙离子通道中发挥作用。通过小干扰 RNA 消耗 CRACR2A 严重降低了刺激诱导的 STIM1 和 ORAI1 之间的聚集。HEK293 细胞中的 CRACR2A 或 Jurkat 人 T 细胞中的 CRACR2B（EFCAB4A; 614177 ）的消耗也减少了储存操作的钙进入。突变分析显示 CRACR2A 的 EF 手结合钙，并且钙结合减少了 CRACR2A 与 ORAI1 和 STIM1 的相互作用。

冯等人（2010）发现转运 ATPase SPCA2（ATP2C2; 613082 ）的 Ca（2+）的表达）在几种人类乳腺癌细胞系中上调，并且上调与裸鼠中 Ca（2+）信号传导、细胞增殖和致瘤性升高有关。SPCA2 诱导的Ca（2+）流入孤立于内质网Ca（2+）储存和SPCA2 的ATPase 活性。SPCA2 与存储操作的Ca（2+）通道蛋白ORAI1 进行了交互。SPCA2 或 ORAI1 的敲除抑制 MCF-7 乳腺癌细胞中的细胞增殖、集落形成和致瘤性至相似程度，同时敲除并没有带来附加效应。在过表达 SPCA2 的细胞中，细胞转化和基础 Ca（2+）水平的升高被 ORAI1 的组合式逆转，这与 SPCA2 下游的 ORAI1 的作用一致。冯等人（2010）得出结论，SPCA2 通过其 N 末端与 ORAI1 相互作用，并通过其 C 末端激活依赖 ORAI1 但不依赖于储存的 Ca（2+）流入。

Krapivinsky 等人使用 Jurkat 细胞的串联亲和纯化，然后进行质谱分析（2011）确定 POST（SLC35G1; 617167）基于其与 ORAI1 的共纯化。免疫沉淀分析证实内源性 POST 和 ORAI1 在 Jurkat 细胞中相互作用。POST 与 ORAI1 的绑定不依赖于 ER Ca（2+）内容。共聚焦显微镜和共免疫沉淀分析使用转染的 HEK293 细胞和 Jurkat 细胞中的内源性蛋白表明 Ca（2+）消耗导致 POST 与 STIM1 的相互作用以及 POST-STIM1 易位到近膜簇中的细胞外围。POST 的敲低或过表达对商店操作的、依赖 STIM1 的 ORAI1 激活没有影响。储存消耗促进了 STIM1 与 SERCA2（ATP2A2；108740）、PMCA（例如，ATP2B1；108731）、输入蛋白 β-1（KPNB1；602738）和输出蛋白-1（XPO1；602559）。击倒实验表明，POST 减弱了储存耗尽细胞中的 PMCA 活性。克拉皮文斯基等人（2011）得出的结论是，在 Ca（2+）储存耗尽后，高细胞溶质 Ca（2+）由 ORAI1 激活和 POST-STIM1 复合物对 PMCA 的抑制维持。

麦克纳利等人（2012）探索了人 CRAC 通道蛋白 ORAI1 中 STIM1 门控机制的中心特征，并确定了位于孔细胞外区域的残基 102（V102）处的缬氨酸作为通道门的候选者。V102 中的突变产生组成性活跃的 CRAC 通道，即使在没有 STIM1 的情况下也是开放的。出乎意料的是，虽然不含 STIM1 的 V102 突变通道不是 Ca（2+）选择性的，但它们的 Ca（2+）选择性通过与 STIM1 的相互作用呈剂量依赖性增强。通过增加直接拴在 ORAI1 通道上的 STIM1 激活域的数量，或通过增加全长 STIM1 的相对表达，在野生型 ORAI1 通道中也可以看到类似的 Ca（2+）选择性增强。因此，麦克纳利等人（2012）得出结论，STIM1 介导的 CRAC 通道门控是通过一种不寻常的机制发生的，其中渗透和门控紧密耦合。

Sharma 等人在 HeLa 细胞中使用全基因组 RNA 干扰筛选（2013）鉴定了丝状脓毒蛋白，特别是 SEPT4（ 603696），作为存储操作的 Ca（2+）进入的关键调节器。在 STIM1-ORAI1 簇形成之前和期间，Septin 细丝和 phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate（PtdIns（4,5）P2）在内质网-质膜连接处局部重排，促进 STIM1 靶向这些连接并促进稳定募集ORAI1。PtdIns（4,5）P2 重组和有效的 STIM1-ORAI1 通信需要在交界处进行 Septin 重排。脓毒症划分了专门的膜区域，如树突棘、酵母芽和初级纤毛，并在细胞过程（如囊泡转移、细胞极性和胞质分裂）中充当膜扩散屏障和/或信号中枢。夏尔马等人（2013）得出的结论是，他们的数据表明，septins 还组织了在 STIM1-ORAI1 信号传导中很重要的高度局部化的质膜结构域，并表明 septins 可以组织与其他信号传导过程相关的膜微结构域。

▼ 测绘

Feske 等人在一个家族的 23 名成员中使用全基因组 SNP 阵列筛选的连锁作图，其中 2 名同胞患有与 T 细胞活化受损和 CRAC 通道功能障碍相关的免疫功能障碍（ 612782 ）（2006）将 ORAI1 基因对应到染色体 12q24。

▼ 分子遗传学

免疫缺陷 9

Feske 等人先前报道的由于 T 细胞失活导致 2 名患有原发性免疫缺陷 9（IMD9; 612782 ）的兄弟（1996），Feske 等人（2006）确定了 ORAI1 基因（ 610277.0001 ）中 R91W 突变的纯合性。野生型 ORAI1 在 SCID T 细胞中的表达恢复了储存操作的钙离子流入和 CRAC 电流（I-CRAC）。

在Partiseti 等人报道的 IMD9 家庭的先证者中（1994 年）和Le Deist 等人（1995），麦卡尔等人（2009）鉴定了 ORAI1 基因中的纯合或复合杂合突变（ 610277.0005 - 610277.0007 ）。体外功能表达研究表明，突变导致功能丧失。

管状聚集性肌病 2

在患有常染色体显性肾小管聚集性肌病 2（TAM2; 615883 ）的家族中受影响的成员中，最初由Shahrizaila 等人报道（2004），内辛等人（2014）在 ORAI1 基因（P245L; 610277.0002 ）中发现了一个杂合错义突变。该突变是通过全外显子组测序发现的。体外功能表达测定表明，该突变抑制了 ORAI1 的缓慢钙依赖性失活，这与功能获得效应一致。致病机制与 TAM1 患者的 STIM1 突变引起的相似（160565）。

在来自 3 个无关的日本 TAM2 家庭的 6 名患者中，Endo 等人（2015）在 ORAI1 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变（G98S，610277.0003和 L138F，610277.0004）。用突变转染的患者来源的肌管和 HEK293 细胞显示出储存操作的 CRAC 通道的组成性激活，与钙储存或 STIM1 激活无关。前2个家族的突变是通过全外显子组测序发现的。

在一位父亲和他的 2 个意大利血统的成年子女中，与 TAM2 一起，Garibaldi 等人（2017）鉴定了 ORAI1 基因中的杂合错义突变（S97C; 610277.0008 ）。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该变体导致钙进入率增加，这与 CRAC 通道的组成型激活和功能获得效应一致。与对照组相比，来自 1 名患者的肌管显示出类似的钙进入增加和自发振荡增加。

▼ 动物模型

伯格梅尔等人（2009）产生了在 Orai1 基因中表达血细胞特异性 R93W 突变的转基因小鼠，这相当于人类 R91W 突变。突变血小板在激动剂诱导的钙储存操作和某些钙调节的血小板功能（如整合素激活、颗粒释放和表面磷脂酰丝氨酸暴露）方面表现出缺陷。然而，突变血小板能够在离体动脉流动条件下聚集并粘附到胶原蛋白上，这可能是因为细胞内储存的钙释放是正常的。

亨克等人（2012）发现 Stim1 敲除的小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）和 Orai1 敲低的 MEF 比野生型细胞更容易受到氧化应激的影响，这可以通过 Stim1 和 Orai1 的过表达来挽救。对 Stim1 敲除 MEF 的进一步研究表明，存储操作的 Ca（2+）进入和 Stim1 参与线粒体形状和生物能量学的调节，并且它们在氧化应激中发挥作用。

▼ 等位基因变体（ 8个精选示例）：

.0001 免疫缺陷 9
ORAI1, ARG91TRP
在 2 名近亲所生的同胞中，原发性免疫缺陷 9（IMD9; 612782 ）的特征是 T 细胞活化受损（ Feske 等人，1996 年），Feske 等人（2006）确定了 ORAI1 基因中的 271C-T 转换，导致在保守残基处发生 arg91 到 trp（R91W）取代。突变的杂合子携带者表现出减少的钙流入。

穆克等人（2008）表明 R91W 突变损害了 ORAI1 的 Ca（2+）电流激活。

.0002 肌病，管状聚集物，2
ORAI1、PRO245LEU
在患有常染色体显性肾小管聚集性肌病 2（TAM2; 615883 ）的家族中受影响的成员中，最初由Shahrizaila 等人报道（2004），内辛等人（2014）鉴定了 ORAI1 基因中的杂合 c.734C-T 转换，导致在第四个跨膜结构域中的高度保守残基处发生 pro245-to-leu（P245L）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。转染突变的HEK293细胞表现出诱导的CRAC电流激活动力学和与野生型相似的峰值大小，但与野生型相比，钙依赖性缓慢的电流失活减少；快速 CDI 不受影响。研究结果与功能获得效应一致。

.0003 肌病，管状聚集物，2
ORAI1, GLY98SER
在来自 2 个无关日本家庭的 5 名患有管状聚集性肌病 2（TAM2; 615883 ）的患者中，Endo 等人（2015 年）在 ORAI1 基因中鉴定出杂合的 c.292G-A 转换（c.292G-A，NM_032790.3），导致跨膜 1 结构域中高度保守的残基发生 gly98-to-ser（G98S）取代. 通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 135）、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中未发现。用突变转染的患者来源的肌管和 HEK293 细胞显示出孤立于钙储存或 STIM1 的储存操作 CRAC 通道的组成型激活（ 605921）激活；这些发现与功能获得一致。

.0004 肌病，管状聚集物，2
ORAI1，LEU138PHE
在一名患有管状聚集性肌病 2（TAM2; 615883 ）的日本男性中，Endo 等人（2015）在 ORAI1 基因中发现了一个杂合的 c.412C-T 转换（c.412C-T, NM_032790.3），导致第二个跨膜结构域中高度保守的残基发生 leu138-to-phe（L138F）取代. 在 dbSNP（build 137）、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中未发现该突变。用突变转染的 HEK293 细胞显示出储存操作的 CRAC 通道的组成性激活，与钙储存或 STIM1（ 605921 ）激活无关；这些发现与功能获得一致。

.0005 免疫缺陷 9
ORAI1，1-BP INS，258A
在一名患有近亲法国父母的患者（P4）中，患有免疫缺陷 9（IMD9; 612782 ），最初由Partiseti 等人报道（1994），麦卡尔等人（2009）在 ORAI1 基因的外显子 1 中发现了一个纯合的 1-bp 插入（c.258_259insA, NM_032790），导致第一个跨膜结构域末端的移码和提前终止（Ala88SerfsTer25）。在 2 名健康同胞或 50 名对照个体中未发现该突变；父母的DNA无法获得。患者细胞的 Northern 印迹分析显示无法检测到 mRNA，表明无意义介导的 mRNA 衰变和功能丧失效应。患者细胞表现出钙内流缺陷，通过转染野生型 ORAI1 得以挽救。

.0006 免疫缺陷 9
ORAI1, ALA103GLU
在一名患有免疫缺陷 9（IMD9; 612782 ）的德国男孩（P6）中，最初由Le Deist 等人报道（1995），麦卡尔等人（2009）鉴定了 ORAI1 基因外显子 2 中的复合杂合突变：c.308C-A 颠换（c.308C-A，NM_032790），导致第一个跨膜结构域中的 ala103-to-glu（A103E）取代，和 c.581T-C 过渡，导致 leu194 到 pro（L194P; 610277.0007）在第三个跨膜结构域中的取代。在 50 个对照个体中未发现与家族中的疾病分离的突变。将突变转染到 HEK293 细胞中导致无法检测到的蛋白质表达，表明功能完全丧失。患者细胞表现出钙内流缺陷，通过转染野生型 ORAI1 得以挽救。

.0007 免疫缺陷 9
ORAI1、LEU194PRO
为了讨论 ORAI1 基因中的 c.581T-C 转换（c.581T-C，NM_032790），导致 leu194 到 pro（L194P）取代，在免疫缺陷患者的复合杂合状态下发现 - 9（IMD9; 612782 ）由McCarl 等人撰写（2009），见610277.0006。

.0008 肌病，管状聚集物，2
ORAI1、SER97CYS
Garibaldi 等人在一位意大利血统的父亲和他的 2 个成年子女中，患有常染色体显性肾小管聚集性肌病 2（TAM2; 615883 ）（2017 年）在 ORAI1 基因中发现了一个杂合的 c.290C-G 颠换（c.290C-G，NM_032790.3），导致 M1 结构域中高度保守的残基发生 ser97-to-cys（S97C）取代。在 ExAC 或 Exome Variant Server 数据库中未发现该突变。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该变体导致钙进入率增加，这与 CRAC 通道的组成型激活和功能获得效应一致。与对照组相比，来自 1 名患者的肌管显示出类似的钙进入增加和自发振荡增加。