先天性糖基化障碍，IIf 型

IIf 型糖基化先天性疾病是由染色体 6q15 上编码 CMP-唾液酸转运蛋白（SLC35A1; 605634 ）的基因中的复合杂合突变引起的，因此在此条目中使用了数字符号（#）。

有关先天性糖基化障碍（CDG）的概述，请参阅 CDG1A（ 212065 ）和 CDG2A（ 212066 ）。

▼ 临床特征

威利格等人（2001）报道了一名 4 个月大的男孩，他出现右眼后房自发性大出血和皮肤出血。实验室研究显示明显的血小板减少和中性粒细胞减少。在接下来的 30 个月中，患者经历了多次出血，包括严重的肺出血。他还患有多次复发性细菌感染。骨髓移植在 34 个月大时进行，但患者在 37 个月大时死于并发症。

穆罕默德等人（2013）报告了一名 22 岁的女性，她是土耳其近亲出生的，患有 CDG2F。直到 7 岁时，她的早期发育明显正常，当时她出现精神运动延迟和全身强直-阵挛性癫痫发作。行为异常表现在青春期。20 岁时，她出现小头畸形、轻度共济失调、下肢肌张力减退和反射减退、智力障碍以及主动脉瓣关闭不全导致的收缩期心脏杂音。畸形特征包括平坦的枕骨、近距、深陷的眼睛、短人中、蹼状颈、弯曲指、双侧拇外翻和关节过度松弛。脑成像未显示结构异常。实验室研究显示巨血小板减少症、蛋白尿、氨基酸尿和凝血因子水平短暂降低。她在 22 岁时死于手术并发症，包括肾小管坏死导致的肾功能衰竭。患者血清转铁蛋白的等电聚焦显示低糖基化模式与 II 型 CDG 一致。进一步的蛋白质分析显示唾液酸化减少以及 N 型和粘蛋白型 O 糖基化的组合缺陷。

吴等人（2017）报告了一名 12 岁德国血统女孩（患者 CDG-374），其 CDG2F 表现为严重脑病。她在 4 个月大时出现肌张力减退并出现口面部抽搐发作。癫痫发作仅得到部分控制。脑电图起病时正常，但后来表现为减慢、全身性和局灶性棘波和多棘波。她的精神运动发育严重延迟，伴有智力障碍（智商低于 55）、言语不佳和轻度共济失调运动。其他特征包括眼球震颤、自闭症特征和构音障碍。她没有凝血缺陷。实验室研究显示血清转铁蛋白 CDG II 型模式和 N- 和 O- 糖基化的组合缺陷。

▼ 生化特征

通过对血小板减少症和反复感染患者的详细实验室分析，Willig 等人（2001）发现中性粒细胞表面的血小板膜 GP Ib（参见 GP1BA，606672）和无法检测到的唾液酸-Lewis-X 量显着减少，表明糖蛋白的翻译后修饰存在缺陷。马丁内斯-邓克等人（2005）注意到Willig 等人报告的患者血浆（2001）显示转铁蛋白的正常唾液酸化模式（TF; 190000）和其他主要的血清糖蛋白。该表型是由于缺乏唾液酸-Lewis-X，这在该患者中存在缺陷的细胞间相互作用（例如感染和巨核细胞不成熟）中具有重要作用。

里默斯玛等人（2015）发现将 SLC35A1 Q101H 突变（ 605634.0003 ）转染到 SLC35A1 缺陷细胞中部分恢复了唾液酸化，但未能恢复 O-甘露糖基化缺陷，特别是在 α-肌营养不良蛋白（DAG; 128239 ）上。此外，层粘连蛋白与 DAG 的结合无法恢复，提示 DAG 的异常糖基化是 CDG2F 患者的另一个生化缺陷。这些发现表明该病症代表CDG和肌营养不良-肌营养不良症的组合（参见例如MDDGA1, 236670）。携带这种突变的患者（ Mohamed et al., 2013 ）表现出唾液酸化减少以及 N 型和粘蛋白型 O-糖基化的组合缺陷。

▼ 遗传

Mohamed 等人报道的家族中 CDG2F 的遗传模式（2013）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在最初由Willig 等人描述的患者中（2001），马丁内斯-邓克等人（2005）确定了 SLC35A1 基因（ 605634.0001 ; 605634.0002 ）中 2 个突变的复合杂合性。马丁内斯-邓克等人（2005）将这种疾病称为 CDG IIf 型。

在一名 22 岁的女性中，由近亲土耳其父母所生，患有 CDG2F，Mohamed 等人（2013）在 SLC35A1 基因（Q101H; 605634.0003 ）中发现了一个纯合错义突变。通过纯合子作图和候选基因测序发现的突变在她未受影响的父母中发现为杂合子状态。酵母的体外功能表达研究表明，与对照相比，Q101H 变体导致 CMP-Sia 转运活性降低 50%。与野生型相比，用 Q101H 突变转染的 SLC35A1 缺陷型哺乳动物细胞显示出聚唾液酸表达的恢复显着降低（约 15%）。

在一名患有 CDG2F 的 12 岁德国女孩（患者 CDG-374）中，Ng 等人（2017）鉴定了 SLC35A1 基因中的复合杂合错义突变（T156R，605634.0004和 E196K，605634.0005）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。对患者细胞的分析显示，以唾液酸终止的 N-和 O-聚糖数量减少，并且 SLC35A1 转运功能严重丧失。