淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，家族性

非霍奇金淋巴瘤与许多基因的体细胞突变相关，包括 CASP10（ 601762 ）、ATM（ 607585 ）、RAD54L（ 603615 ）、BRAF（ 164757 ）、CARD11（ 607210 ）和 RAD54B（ 604289 ）。

▼ 遗传

维尔尼克等人（2000）分析了 11 个已发表的多代家族性非霍奇金淋巴瘤（NHL）报告和 18 个以前未报告的家族性 NHL 家族，以寻找预期证据。他们确定了几代人之间无病生存率的差异以及每对受影响的亲子对的发病年龄差异。为避免确定偏差，分析也仅使用发病年龄大于 25 岁的亲子对单独进行。此外，使用 1973 年至 1998 年的数据，将研究病例的发病年龄分布与监测流行病学和最终结果（SEER）项目的发病年龄分布进行比较。所有家庭的儿童和父母代的发病年龄中位数（分别为 48.5 和 78.3 岁）和选定的对（分别为 52.5 和 71.5 岁）有显着差异。维尔尼克等人（2000）得出结论，家族性 NHL 的预期是一种真正的现象，并表明该疾病中存在遗传作用。

使用瑞典家庭癌症数据库，Altieri 等人（2005）计算了 4,455 名 NHL 后代的 NHL 组织病理学特异性亚型的标准化发病率（SIR），这些 NHL 的父母或同胞患有不同类型的淋巴增殖性恶性肿瘤。对于 NHL（1.8）和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（2.3），有 NHL 父母病史的受影响患者的 SIR 显着增加。对于 NHL（1.9）、滤泡性淋巴瘤（2.3）和未指定的 B 细胞淋巴瘤（3.4），具有 NHL 同胞病史的受影响患者的 SIR 显着增加。由于父母有组织病理学特异性一致癌症史，家族性患弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性 NHL、浆细胞骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病的风险显着增加（SIR 分别为 11.8、6.1、2.5 和 5.9）。阿尔铁里等人（2005）得出结论，在 NHL 中存在强烈的家族关联。

▼ 发病机制

大约 10% 的活化 B 细胞样（ABC）弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）具有可激活 NF-kappa-B 的突变 CARD11（ 607210 ）同种型（参见164011）。戴维斯等人（2010）使用 RNA 干扰基因筛选表明 BCR 信号成分布鲁顿酪氨酸激酶（BTK; 300300 ）对于具有野生型 CARD11 的 ABC DLBCL 的存活至关重要。此外，近端 BCR 亚基的敲低（IgM，参见147020；Ig-kappa，参见147200；CD79A，112205；和 CD79B，147245）用野生型 CARD11 杀死 ABC DLBCL，但没有杀死其他淋巴瘤。这些 ABC DLBCL 中的 B 细胞受体在质膜中形成显着的簇，具有低扩散，类似于抗原刺激的正常 B 细胞中的 BCR。在 ABC DLBCL 活检样本中经常检测到影响 CD79B 和 CD79A 的基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM）信号模块的体细胞突变，但在其他 DLBCL 中很少检测到，在伯基特淋巴瘤或粘膜相关淋巴组织淋巴瘤中从未检测到。在 18% 的 ABC DLBCL 中，CD79B 的一个功能关键残基（第 196 位的第一个 ITAM 酪氨酸）发生了突变。这些突变增加了表面 BCR 表达并减弱了 Lyn 激酶（ 165120 ），一种 BCR 信号传导的反馈抑制剂。戴维斯等人（2010）得出的结论是，他们的发现确立了慢性活性 BCR 信号传导作为 ABC DLBCL 的新发病机制，提出了几种治疗策略。

▼ 分子遗传学

克莱门蒂等人（2005）报告了 4 名具有噬血细胞性淋巴组织细胞增多症特征的非霍奇金淋巴瘤患者（ 603533 ），这些患者的穿孔素基因发生突变（见170280.0002；170280.0009；170280.0011）。

DLBCL 是最常见的非霍奇金淋巴瘤，占病例的 30% 至 40%（ Lenz et al., 2008 ）。DLBCL 由 3 种亚型组成：生发中心 B 细胞样（GCB） DLBCL、ABC DLBCL 和原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤。ABC DLBCL 亚型约占病例的三分之一，预后较差。ABC DLBCL 的一个特征是 NF-kappa-B（参见164011 ）途径的组成型激活，该途径在正常淋巴样细胞的增殖、分化和存活中起关键作用。在正常 B 细胞中，抗原受体诱导的 NF-kappa-B 激活需要 CARD11（ 607210 ），这是一种细胞质支架蛋白。为了确定 CARD11 是否有助于肿瘤发生，Lenz 等人（2008）对人类 DLBCL 肿瘤中的 CARD11 基因进行了测序。伦茨等人（2008）在 73 个 ABC DLBCL 活组织检查中的 7 个（9.6%）中检测到错义突变，所有这些都在编码卷曲螺旋结构域的外显子内。将 CARD11 卷曲螺旋结构域突变体实验性引入淋巴瘤细胞系导致组成型 NF-kappa-B 激活并增强抗原受体刺激后的 NF-kappa-B 活性。伦茨等人（2008 年）得出结论，CARD11 是 DLBCL 中真正的致癌基因。

Compagno 等人（2009）表明，超过 50% 的 ABC DLBCL 和较小部分的生发中心 B 细胞样（GCB） DLBCL 携带多个基因的体细胞突变，包括阴性（TNFAIP3; 191163 ）和阳性（包括 CARD11 和 TRAF2, 601895） NF-kappa-B 的调节剂。其中，编码参与终止 NF-kappa-B 反应的泛素修饰酶（A20）的 TNFAIP3 基因最常受到影响，大约 30% 的患者因突变和/或缺失而表现出双等位基因失活。当重新引入携带该基因双等位基因失活的细胞系时，A20 诱导细胞凋亡和细胞生长停滞，表明其具有肿瘤抑制作用。不太常见的是，TRAF2 和 CARD11 的错义突变产生的分子激活 NF-kappa-B 的能力显着增强。Compagno 等人（2009）得出结论，DLBCL 中的 NF-kappa-B 激活是由影响多个基因的遗传损伤引起的，这些基因的丢失或激活可能通过导致异常延长的 NF-kappa-B 反应来促进淋巴瘤形成。

莫林等人（2010）在滤泡性淋巴瘤和仅 GCB 亚型的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的情况下，确定了影响 EZH2 基因（ 601573 ）中保守 SET 结构域的 tyr641 残基的复发性体细胞突变。他们的数据表明，在 t（14;18）（q32;q21）易位之后，涉及这种酪氨酸的突变是在 GCB 恶性肿瘤中观察到的最常见的遗传事件之一。

帕斯夸鲁奇等人（2011）报道了 2 种最常见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤类型，滤泡性淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，频繁的结构改变使 CREBBP（ 600140 ）和更罕见的 EP300（ 602700 ）失活，2 个高度相关组蛋白和非组蛋白乙酰转移酶（HAT），在多种信号通路中充当转录共激活因子。总体而言，大约 39% 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和 41% 的滤泡性淋巴瘤病例显示基因组缺失和/或体细胞突变，这些突变会去除或灭活这 2 个基因的 HAT 编码域。这些病变通常影响 1 个等位基因，这表明 HAT 剂量的减少对淋巴瘤发生很重要。帕斯夸鲁奇等人（2011）证明了乙酰化介导的 BCL6 癌蛋白（ 109565 ）失活和 p53 肿瘤抑制因子（191170）激活的特定缺陷。

莫林等人（2011）对 13 例 DLBCL 病例和 1 例滤泡性淋巴瘤病例的肿瘤和匹配对照 DNA 进行测序，以确定 B 细胞 NHL 中具有突变的基因。莫林等人（2011）分析了来自这些和另外 113 个 NHL 的 RNA 测序数据，以确定具有候选突变的基因，然后对这些病例的肿瘤和匹配的正常 DNA 重新测序，以确认 109 个具有多个体细胞突变的基因。在组蛋白修饰中起作用的基因是体细胞突变的常见目标。例如，32% 的 DLBCL 和 89% 的滤泡性淋巴瘤病例在编码组蛋白甲基转移酶的 MLL2（ 602113 ）中有体细胞突变，分别有 11.4% 和 13.4% 的 DLBCL 和滤泡性淋巴瘤病例在 MEF2B 中有突变（ 601661），一种钙调节基因，与 CREBBP 和 EP300 在乙酰化组蛋白中协同作用。莫林等人（2011）得出的结论是，他们的分析表明，在淋巴瘤发生中染色质生物学受到了以前未被重视的破坏。在他们的分析中，Morin 等人（2011）发现 8 个最重要的基因包括 7 个对无义突变具有强烈选择压力的基因，包括已知的肿瘤抑制基因 TP53 和 TNFRSF14（ 602746 ）。CREBBP 还显示了一些获得无义突变和编码单核苷酸变体的证据。莫林等人（2011）观察到 BCL10 中无义突变的富集（ 603517），一种 NF-kappa-B 的正调节剂，其中已在淋巴瘤中描述了致癌截短产物。剩余的强显着基因（ BTG1, 109580；GNA13, 604406；SGK1, 602958；和 MLL2, 602113）在淋巴瘤中没有报道的作用。GNA13 编码负责调节 RhoA 活性的异源三聚体 G 蛋白偶联受体的 α 亚基。SGK1 编码一种磷脂酰肌醇-3-羟基激酶调节激酶，其功能包括调节 FOXO 转录因子、通过磷酸化 I-kappa-B 激酶调节 NF-kappa-B（见600664）和 NOTCH 负调节（190198）信号。SGK1 也位于 DLBCL 中通常缺失的 6 号染色体区域内。SGK1 和 GNA13 突变均仅在生发中心 B 细胞淋巴瘤中发现。MEF2B 和 TNFRSF14 在 DLBCL 中没有先前描述的作用，同样仅限于生发中心 B 细胞淋巴瘤。

为了识别淋巴瘤中的肿瘤抑制基因，Scuoppo 等人（2012）筛选了一个短发夹 RNA 文库，靶向人类淋巴瘤中缺失的基因，并在小鼠淋巴瘤模型中证实了这些基因的功能。在确定的 9 个肿瘤抑制因子中，8 个对应于 3 个物理连接的“簇”中的基因，这表明人类肿瘤中普遍出现的大染色体缺失反映了减弱多个基因的选择性压力。新的肿瘤抑制因子包括腺苷甲硫氨酸脱羧酶-1（AMD1; 180980 ）和真核翻译起始因子 5A（eIF5A; 600187），2 个与 hypusine 相关的基因，hypusine 是一种独特的氨基酸，通过高度保守的途径作为多胺代谢的产物而产生。通过二次筛选调查所有多胺酶对肿瘤发生的影响，Scuoppo 等人（2012）建立了多胺 - hypusine轴作为调节细胞凋亡的新肿瘤抑制网络。出乎意料的是，包括 AMD1 和 eIF5A 的杂合缺失经常在人类淋巴瘤中同时发生，并且这两个基因的共同抑制促进了小鼠的淋巴瘤发生。因此，Scuoppo 等人（2012）得出结论，可以通过针对在同一途径中起作用的不同基因的两步过程来禁用某些肿瘤抑制功能。