自身免疫性多内分泌病综合征，I型; 自身免疫调节剂

长岭等人（1997）和芬兰-德国 APECED 联盟（1997）孤立分离出导致自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良综合征（APECED，或 APS1；240300 ） 的基因，并将其命名为 AIRE（自身免疫调节剂）。推定的 1,635 bp 开放解读码组编码推断的 545 个氨基酸的蛋白质，预测的等电点为 7.32，计算的分子量为 57,723 DA。AIRE 蛋白包含提示转录因子的基序，包括 2 个锌指（PHD 指）基序。

使用基于人类 AIRE 基因的 cDNA 序列和巢式 PCR 的引物，Wang 等人（1999）克隆了小鼠同源物，该小鼠同源物编码了一种推断的 552 个氨基酸的蛋白质。该小鼠蛋白与人类 AIRE 具有 71% 的序列同一性，并包含 2 个 PHD 型锌指基序。

▼ 基因功能

Bjorses 等人（1999）使用 AIRE cDNA 在 COS-1、HeLa 和 NIH 3T3 细胞中的瞬时表达来证明 APECED 蛋白的核定位。转染细胞的免疫组织化学染色显示大多数重组 58-kD APECED 蛋白以核点的形式存在。这些结构和 PML 核体（见102578）是不重叠的。Bjorses 等人（1999）还观察了多种人体组织中的 AIRE 蛋白：胸腺、脾脏和淋巴结中的细胞亚群以及血液单核细胞的一部分。

Rinderle 等人（1999）研究了在 COS-7 细胞和成纤维细胞中瞬时表达的 AIRE 蛋白的亚细胞定位。野生型定位针对细胞核中的斑点结构域，并显示与细胞骨架细丝的共定位。为 PHD 型锌指结构域删除的 N 末端 AIRE 片段显示核定位在非卷曲体的大核体中。

Bjorses 等人（2000）证实，AIRE 蛋白在体外和体内主要定位于细胞核，并在那里形成不同的斑点。这与蛋白质的预测结构特征一致，这表明 AIRE 参与了基因转录的调节。4 种不同的自然发生的无义和错义突变的体外表达揭示了 AIRE 蛋白在培养细胞中的亚细胞位置发生了显着变化。Bjorses 等人（2000）发现野生型 AIRE 蛋白在哺乳动物细胞中充当强转录激活因子，而大多数分析的突变多肽已失去这种能力。

Uchida 等人使用体外泛素化测定（2004）表明 AIRE 的 PHD1 介导 E3 泛素连接酶活性。他们发现该结构域中的 2 个导致 APECED 的错义突变消除了 E3 连接酶的活性。内田等人（2004）提出泛素蛋白酶体途径对于建立自我耐受性是必不可少的。

Cavadini 等人使用实时 PCR 和免疫组织化学（2005）分析了 2 名 Omenn 综合征（ 603554 ） 患者和 1 名 T 细胞阴性、B 细胞阴性、自然杀伤细胞阳性的严重联合免疫缺陷（T-、B-、NK+ SCID; 601457 ） 患者胸腺中的 AIRE 表达并发现与正常对照受试者相比，AIRE mRNA 和蛋白质显着减少。在免疫缺陷患者中没有检测到自身抗原胰岛素（ 176730 ）、细胞色素 P450 1A2（ 124060 ） 或脂肪酸结合蛋白（见134650 ） 的 mRNA。卡瓦迪尼等人（2005）得出的结论是，AIRE 表达缺乏发生在以 T 细胞发育异常为特征的严重免疫缺陷中，并表明在 Omenn 综合征中，少数残留的 T 细胞克隆可能会逃脱负选择，然后在外周扩张，导致大量自身免疫反应。

一组自身抗原的混杂表达发生在髓胸腺上皮细胞中，并且部分受 AIRE 控制。为了找到参与调节这种混杂表达的其他因素，Giraud 等人（2007）重新测序了 CHRNA1 基因（ 100690 ），该基因编码肌肉乙酰胆碱受体的 α 亚基，这是自身免疫性重症肌无力中致病性自身抗体的主要靶标（ 254200 ）。作者在 2 个孤立人群（法国和英国）中发现了与早期疾病发病相关的启动子中的功能性双等位基因变异。吉罗等人（2007）发现这种变体阻止了干扰素调节因子 8（IRF8; 601565） 并在体外消除胸腺上皮细胞中的 CHRNA1 启动子活性。值得注意的是，CHRNA1 启动子变体和 AIRE 均在离体和反式激活测定中调节人髓质胸腺上皮细胞中的 CHRNA1 mRNA 水平。吉罗等人（2007）得出结论，他们的研究结果揭示了 AIRE 和干扰素信号通路在调节胸腺中这种自身抗原的定量表达中的关键功能，这表明它们共同设定了自我耐受与自身免疫的阈值。

加德纳等人（2008）报道了小鼠次级淋巴器官内的胸腺外 Aire 表达细胞（eTAC） 的鉴定。这些基质衍生的 eTAC 表达多种不同的自身抗原，并且能够与幼稚的自身反应性 T 细胞相互作用并删除它们。使用 2 光子显微镜，Gardner 等人（2008）观察到 eTAC 和自身反应性 T 细胞之间稳定的抗原特异性相互作用。加德纳等人（2008）提出，这种表达自身抗原的基质细胞的二级网络可能通过阻止逃避胸腺负选择的自身反应性 T 细胞的成熟来帮助增强免疫耐受性。

组织等（2009）使用全基因组表达分析和染色质免疫沉淀研究了 AIRE 调节的基因。AIRE 优先激活组织特异性基因，其特征是在稳定转染的 HEK293 细胞模型和小鼠胸腺髓质上皮细胞中初始表达水平低。此外，AIRE 调节的基因在其启动子上缺乏活性染色质标记，例如组蛋白 H3（参见602810）三甲基化（H3K4me3） 和乙酰化（AcH3）。在 AIRE 激活期间，靶基因获得与转录和 RNA 聚合酶 II 相关的组蛋白 H3 修饰（参见180660）。作者得出结论，AIRE 能够促进与非活性基因的组蛋白修饰相关的染色质的异位基因表达。

AIRE 诱导胸腺基质细胞中大量外周组织自身抗原的表达，促进识别它们的分化 T 细胞的克隆缺失。Abramson 等人使用共免疫沉淀和质谱分析筛选人胚胎肾上皮细胞系和人和鼠胸腺上皮细胞系，然后进行功能测定（2010）确定了大量与 AIRE 相互作用的蛋白质。这些蛋白质可分为 4 个主要功能类别：核转运、染色质结合/结构、转录和前 mRNA 加工。一组以 DNAPK 为中心的 AIRE 相互作用（PRKDC; 600899） 和与它合作解决 DNA 双链断裂或促进转录延伸的蛋白质。另一组 AIRE 相互作用集中在前 mRNA 剪接和成熟机制上。基于这些发现，艾布拉姆森等人（2010）提出了一个 AIRE 介导的基因表达调控的推测模型。

马尔乔等人（2013）确定了一种内源性抗原特异性调节性 T 细胞（T（regs）） 群，称为 MJ23 T（regs），发现这些细胞在致癌基因驱动的前列腺癌小鼠的肿瘤中反复富集。MJ23 T（regs） 对肿瘤特异性抗原没有反应，而是识别出存在于无肿瘤小鼠中的前列腺相关抗原。MJ23 T（regs） 在雄性和雌性小鼠中都经历了 Aire 依赖性胸腺发育。因此，Aire 介导的外周组织抗原表达驱动了器官特异性 T（regs） 子集的胸腺发育，这可能被相关器官内发育的肿瘤所吸收。

Gimenez-Barcons 等人（2014）指出唐氏综合症（ 190685 ） 与自身免疫性疾病密切相关。AIRE 调节混杂基因表达（pGE），因此在自身免疫中起着至关重要的作用。Gimenez-Barcons 等人（2014 年）评估了 19 名唐氏综合症患者和 21 名整倍体对照的胸腺样本中 AIRE 的表达。尽管存在 21 三体和 3 个 AIRE 拷贝，但与对照组相比，唐氏综合征胸腺中的 AIRE 表达显着降低了 2 倍。AIRE 的表达降低与 pGE 降低有关，因为组织限制性抗原 CHRNA1、GAD1（ 605363 ）、PLP1（ 300401 ） 、KLK3（ 176820 ）、SAG（ 181031 ） 的表达）、TG（ 188450 ） 和 TSHR（ 603372 ） 减少。超过半数的唐氏综合症患者（没有一个对照组）在大约 20 年的时间里出现甲状腺功能障碍，其中 10 名患者出现甲状腺功能减退，1 名出现格雷夫斯病（见275000）。患者胸腺中的 AIRE 和 TG 水平显着降低，这是一种在自身免疫性甲状腺炎中通常会失去耐受性的抗原，导致甲状腺功能减退。Gimenez-Barcons 等人（2014）得出结论，AIRE 和 pGE 在使患有唐氏综合症的个体易患自身免疫方面具有基本作用。

德拉金等人（2016）指出，女性比男性更容易患自身免疫性疾病。通过对 48 种不同年龄和性别的人类胸腺进行实时 PCR，他们发现青春期女性的 AIRE 表达显着降低，而男性则没有。人类胸腺切片的免疫组织化学分析证实，青春期女性的 AIRE 阳性细胞核少于其他组。在对实验性自身免疫性疾病易感性方面表现出性别二态性的小鼠品系的胸腺也表现出与雄性相比，雌性中 Aire 表达的降低相似。Dragin 等人使用进一步的小鼠和人体模型（2016）发现雌激素下调 AIRE 和 AIRE 依赖性组织特异性抗原的表达。雌激素通过 AIRE 启动子中 CpG 位点的甲基化下调培养的人髓质胸腺上皮细胞中的 AIRE 表达。在切除胸腺的小鼠中，雌激素的作用被消除了。双氢睾酮倾向于刺激 AIRE 和 AIRE 依赖性组织特异性抗原的表达，但它对 AIRE 启动子没有明显的表观遗传效应。德拉金等人（2016）得出的结论是，雌激素依赖性的女性胸腺 AIRE 表达下调往往会提高她们对自身免疫性疾病的易感性。

米勒等人（2018 年）详细描述了小鼠胸腺细胞的上皮亚群，该亚群与在粘膜屏障处发现的外周簇细胞非常相似。与外周相似，胸腺簇细胞表达经典味觉转导通路基因和 Il25（ 605658 ）。然而，它们在与角化聚集体的空间关联、呈递抗原的能力和多种味觉受体的表达方面是独一无二的。一些胸腺簇细胞通过 Aire 表达阶段并依赖于已知的 Aire 结合伙伴 Hipk2（ 606868 ） 来进行发育。值得注意的是，味觉化学感应蛋白 Trpm5（ 604600） 是它们的胸腺功能所必需的，通过它它们支持胸腺不变自然杀伤 T 细胞的发育和极化，并建立富含 2 型细胞因子 Il4（ 147780 ） 的髓质微环境。米勒等人（2018 年）得出的结论是，有一个分隔的髓质环境，其中一个小的和高度特化的上皮亚群的分化在塑造胸腺功能方面具有非冗余的作用。

▼ 基因结构

长岭等人（1997）确定 AIRE 基因由跨越 11.9 kb 基因组 DNA 的 14 个外显子组成。

▼ 测绘

阿尔托宁等人（1997）报道了 APECED 基因在染色体 21q22.3 上的精确定位，并构建了一个 800 kb 的物理图谱，覆盖了关键的染色体区域。

▼ 分子遗传学

长岭等人（1997）在瑞士和芬兰 APECED（APS1; 240300 ） 患者中发现了 2 个 AIRE 基因突变：arg257-to-ter（R257X; 607358.0001 ） 和 lys83-to-glu（K83E; 607358.0002 ）。在芬兰 APECED 患者的 12 个等位基因中的 10 个中发现了 R257X 突变。芬兰-德国 APECED 联盟（1997）确定了 5 个 AIRE 突变，另外还有 4 个是常见的 R257X 芬兰突变。

皮尔斯等人（1998）使用 SSCP 分析和直接 DNA 测序来筛选 12 个英国 APS1 家族的 AIRE 基因的整个编码区。发现一个 13 bp 的缺失，他们命名为 964del13（ 607358.0003 ），在这 12 个亲属中的 24 个突变等位基因中占 17 个。发现该突变在 1 名受影响的受试者中重新发生。在携带 964del13 突变的染色体中发现了跨越 AIRE 基因座的常见单倍型，这表明该人群中存在创始人效应。576 名正常受试者中的一名也是 964del13 突变的杂合子携带者。还发现了六个其他点突变，包括两个 1-bp 缺失、三个错义突变和一个无义突变。斯科特等人（1998）同样在不同种族的 APS1 患者中发现了常见的突变。

在对北美 16 名 I 型自身免疫性多内分泌病综合征患者的研究中，Heino 等人（1999）发现了先前描述的 2 个常见突变，R257X 和 1094del13（ 607358.0003 ），以及 7 个新突变。在北美混合地球种族人群中，1094del13 占 32 个等位基因中的 17 个，R257X 占 32 个等位基因中的 4 个。单倍型分析表明，两者都是经常性突变，发生在具有密切相关标记的几种不同单倍型上。所有新突变似乎都很罕见，仅发生在单个 APS1 家族中。在检查了 AIRE 基因的所有编码序列和外显子/内含子边界后，其他 APS1 等位基因在 3 名 APS1 患者中仍未被识别。

王等人（1998）使用直接 DNA 测序来表征主要来自美国的 16 名无关 APS1 患者的 AIRE 基因突变。他们发现了 4 种不同的突变（13 bp 缺失、2 bp 插入、1 个无义突变和 1 个潜在剪接供体位点突变）被认为是致病的。16 名患者中有 9 名（56%） 在外显子 8 中携带至少 1 个 13 bp 缺失的拷贝（7 个纯合子和 2 个复合杂合子）。16 名患者中有 5 名（31.3%）在外显子 6 中发现了 R257X 无义突变。

通过对 112 名 APECED 患者的突变分析，Bjorses 等人（2000）描述了 16 种不同的 AIRE 基因突变，其中 8 种是新的。

海诺等人（2001）总结了几个实验室发表的 200 多名 APECED 患者的突变分析结果。共鉴定了 42 种不同的突变。尽管突变遍布基因的整个编码区，但出现了一些热点，包括更常见和经常发生的突变 R257X 和 13 bp 缺失。

在对 27 名 APECED 患者（26 名来自东欧和中欧，1 名来自埃及）进行的突变分析中，Cihakova 等人（2001）在分析的 54 个 APECED 染色体中检测到 8 个突变，其中 4 个是新的。最常见的突变是在 36 条染色体中发现的 R257X。

梅洛尼等人（2002 年）分析了 11 名受 APECED 影响的患者（来自 8 个家庭）的 AIRE 基因，这些患者来自意大利南部的禁区（普利亚的萨伦托半岛）。在研究的 8 个先证者的 16 个突变 AIRE 等位基因中，12 个带有错义突变，2 个带有无义突变，2 个带有移码突变。除移码外，所有这些突变都是新颖的。每个检测到的突变要么预测蛋白质的过早终止，要么导致非保守的氨基酸变化，最有可能对蛋白质的功能产生不利影响。其中一种错义突变在这些患者中相对常见，已在 8 名测试先证者中的 6 名中检测到，表明存在创始人效应。

拉姆齐等人（2002）通过系统地去除一个或多个功能域构建了一系列 AIRE 缺失突变体。前 188 个氨基酸，包含均匀染色区域（HSR） 结构域和核定位信号（NLS），被证明是细胞质丝形成和核靶向所必需的。SAND 结构域的缺失甚至 SAND 结构域中的点突变导致多肽在细胞质中聚集并干扰正确的核靶向。PHD 手指似乎是在细胞核中形成特征性点状复合物所必需的，但它们的缺失并不影响细胞核的进入。

哈里斯等人（2003 年）描述了 2 名 APECED 患者与可逆的干骺端发育不良相关。两名患者在外显子 8（ 607358.0003 ） 中都携带 13-bp 缺失，一名为纯合子，另一名在外显子 6（ 607358.0009 ）中具有 1-bp 缺失的复合杂合性。

埃格曼等人（2007 年）跟踪了Brodehl 等人先前诊断的一名患者（1967 年）在 2 岁念珠菌病发作期间发现特发性甲状旁腺功能减退症和孤立性高胱氨酸尿症，随后在 26 岁时患上艾迪生病，导致 APS1 的诊断。AIRE1 基因的直接测序揭示了常见的 R257X 和 964del13 突变的复合杂合性；该患者还被发现携带 SLC7A9 基因（ 604144.0014 ） 突变，该基因被认为是导致胱氨酸尿症（ 220100 ） 表型的原因。

Faiyaz-Ul-Haque 等人（2009）报道了来自 7 个近亲阿拉伯家庭的 18 名 APS1 患者。在 6 个家族中鉴定出 AIRE 基因1 个复发突变（607358.0010）和 4 个新突变；在 1 个家族中，AIRE 基因的编码区或外显子/内含子边界没有突变。这些阿拉伯患者表现出 APS1 的特征，但表现出甲状旁腺功能减退和皮肤黏膜念珠菌病的早期表现，分别在 14 名患者中的 3 名和 14 名患者中的 7 名在新生儿期发病。

扎伊迪等人（2009 年）分析了来自 8 个家族的 9 名印度 APS1 患者的 AIRE 基因，并确定了先前在高加索人中报道的 3 个突变（607358.0001、607358.0003、607358.0004 ）和2个新突变，其中 1 个似乎是近交群落中的祖先突变（607358.0011）。印度患者的总体临床谱与欧洲人描述的相似，尽管有些患者具有不常见的特征，包括慢性鼻窦炎和中耳炎和面部畸形，以及 1 型糖尿病（ 222100 ） 和自身免疫性甲状腺功能减退症的初始表现。

▼ 动物模型

拉姆齐等人（2002）为 AIRE 基因创建了敲除小鼠模型。Aire -/- 小鼠发育正常，但自身免疫特征包括多器官淋巴细胞浸润、循环自身抗体和不育。B 细胞和 T 细胞的分布和胸腺成熟以及 T 细胞的激活似乎正常，而 TCR-V-β（见 TCRB，186930） Aire -/- 小鼠的外周 T 细胞中的所有内容都发生了改变。当小鼠接受免疫攻击时，Aire -/- 小鼠的外周 T 细胞增殖增加了 3 到 5 倍。作者认为 AIRE 基因可能不是正常 T 细胞教育和发育所必需的，但免疫反应的缺陷（如在受攻击的 Aire -/- 小鼠中检测到的）可能强调 AIRE 在维持体内稳态调节中的关键作用免疫系统。

安德森等人（2002）产生了 Aire 缺陷小鼠，发现胸腺 T 细胞耐受诱导缺陷导致高选择性自身免疫攻击（仅限于靶器官内的特定亚结构）增加，而没有其他免疫系统异常。作者还表明，胸腺中 Aire 的缺失导致胸腺髓质上皮细胞中大量外周表达基因的异位表达丢失或减少，这与其作为转录激活因子的功能一致。安德森等人（2002）提出 Aire 缺陷小鼠是人类 APECED 的模型。

通过追踪具有 Aire 突变的转基因小鼠中对胰腺抗原具有高亲和力的自身反应性 CD4（ 186940 ） 阳性 T 细胞的命运， Liston 等人（2003）表明 Aire 缺乏导致几乎完全无法删除胸腺中的器官特异性细胞。他们提出 APECED 可能是由于删除被禁止的 T 细胞克隆的专门机制失败引起的，这表明这种耐受机制在免疫调节中的关键作用。

通过组织学检查，Chin 等人（2003）观察到与年龄匹配的野生型小鼠相比， Lta（ 153440 ） -/- 和 Ltbr（ 600979 ） -/- 小鼠的组织中活化的 T 淋巴细胞大量血管周围浸润，特别是在肺、胰腺、肝脏和肾脏中。这种模式类似于在 Aire -/- 小鼠中观察到的模式。实时荧光定量 PCR 和免疫荧光分析显示，Lta -/-、Ltb -/- 和 Ltbr -/- 小鼠的胸腺显着降低了胸腺髓质上皮细胞中 Aire 和胰岛素的表达。ELISA 分析表明 5 至 7 个月大的 Lta -/- 和 Ltbr -/- 小鼠的抗 DNA 抗体和抗 IgG 类风湿因子增加。钦等人（2003）注意到 LTBR 信号是由 RELB 介导的（604758 ）-p52（NFKB2; 164012 ）-NFKB（ 164011 ） 通路和来自 Relb -/- 小鼠的胸腺完全缺乏 Aire 表达。因此，他们认为 RELB 可能代表了调节 AIRE 的信号的收敛点。

格雷等人（2007）发现用 TLR（例如，TL​​R4；603030）激动剂刺激先天免疫系统导致具有 C57BL/6 或非肥胖糖尿病（NOD；参见222100）背景的 Aire -/- 小鼠产生自身免疫。TLR 转换因子 Myd88（ 602170 ） 的缺陷延长了 NOD Aire -/- 小鼠的寿命，但它们仍然发展为自身免疫，无菌 NOD Aire -/- 小鼠也是如此。格雷等人（2007）得出结论，微生物调节或危险信号不是激活自身反应性 T 细胞所必需的。他们认为，相反，胸腺中危险的 T 细胞克隆的随机发生可以引发自身免疫性疾病。

苏等人（2008）注意到 AIRE 中的 gly228-to-trp（G228W; 607358.0007 ） 突变在意大利亲属中产生了与 APS1（见240300 ）不同的常染色体显性自身免疫表型。他们生成了表达 G228W Aire 突变的敲入小鼠，并发现与人类同类小鼠一样，这些小鼠产生了一种常染色体显性遗传的自身免疫，其疾病谱与 Aire -/- 小鼠不同。G228W 突变小鼠表现出组织限制性抗原的混杂基因表达减少。G228W 突变蛋白阻止野生型 Aire 到达活跃转录位点并将 Aire 定位到髓质胸腺上皮细胞内的核包涵体。苏等人（2008）得出结论，胸腺自身抗原表达水平的数量变化可以决定自身免疫。

戈德法布等人（2021）开发了小鼠模型来概括在 APS1 患者中发现的 AIRE 基因的显性和隐性突变。小鼠 Aire 突变 C313X 和 Y86C 分别以人类常染色体隐性突变 C311X 和 Y85C 为模型，小鼠 Aire 突变 V303M、C313Y 和 C442G 分别以人类常染色体显性突变 V301M、C311Y 和 C446G 为模型。C313Y 或 C442G 突变杂合子或 C313X 或 Y86C 突变纯合子的小鼠增加了 Aire+ 髓质胸腺上皮细胞（mTECi） 计数并减少了 MHCII 水平低的 TECs。Aire C313Y 杂合子小鼠的肝脏、前列腺和唾液腺有淋巴细胞浸润，而老年突变小鼠则有针对眼睛、胃和肝脏的自身抗体。最终，他们死于致命的消耗性疾病。Aire C442G 杂合突变小鼠具有较温和的表型，具有视网膜变性和前列腺炎的不完全外显率。V303M 突变被发现在功能上是非病理性的。C313Y 和 C442G 突变以显性阴性方式起作用，ChIPseq 分析表明 mTECs 中 Aire 依赖性基因表达被破坏。进一步的研究表明，PHD1 结构域（C313Y 所在的位置）对于 Aire 与目标基因增强子的结合至关重要，而 PHD2 结构域（C446G 所在的位置）可能对于增强子区域与其目标基因座的环化至关重要。mTECi 中的 ATACseq 研究表明，Aire 通过抑制近端调节元件染色质可及性来调节其自身的转录。C313X 或 Y86C 突变纯合的小鼠在富含 EpCAM 的基质中没有 Aire 蛋白表达。C313X 缺乏蛋白质表达被确定是由于 mRNA 无义介导的衰变，而 Y86C 蛋白质表达的缺乏被确定是由于蛋白水解降解。

▼ 历史

虽然Mi 等人（2006 年）报告说，在髓质上皮细胞中表达的 AIRE 对不变 NKT（iNKT） 细胞发育至关重要，并表明 iNKT 细胞可能在 APS1 中发挥作用，作者撤回了他们的发现。

▼ 等位基因变体（ 11个精选示例）：

.0001 自身免疫性多内分泌疾病综合征，I 型
艾尔，ARG257TER
长岭等人（1997）和芬兰-德国 APECED 联盟（1997）确定了 AIRE 基因中的 C 到 T 转换，导致 arg257 到 ter（R257X） 替换。这是芬兰 APECED（APS1; 240300 ） 患者的主要突变，占Nagamine 等人研究的 12 个等位基因中的 10 个（1997 年）。该联盟表示，它占芬兰疾病等位基因的 82%，并且都发生在相同的单倍型上。C 到 T 转换涉及外显子 6 中的 889 核苷酸。在具有不同单倍型的意大利（杂合子）和德国（纯合子）患者中发现了相同的突变。

在来自美国的 16 名 APS1 患者中有 5 名，Wang 等人（1998）在 AIRE 基因的外显子 6 中发现了 R257X 突变。

为了了解 APECED 表型的复杂性，Halonen 等人（2002）研究了一系列 APECED 患者的 AIRE 和 HLA II 类基因型。表型与 AIRE 基因型之间的唯一关联是最常见突变 arg257 至 ter 患者的念珠菌病患病率高于其他突变患者。作者得出结论，AIRE 突变对 APECED 表型几乎没有影响，而与早期报道相比，HLA II 类是一个重要的决定因素。

在 14 名无关的波兰 APECED 患者中，Stolarski 等人（2006 年）发现 R257X 突变是最常见的：7 名患者是纯合子，6 名是杂合子，在研究队列中的频率为 71%。该突变是由 8473C-T 转换引起的。

在先前由Brodehl 等人诊断的患者中（1967）患有孤立性高胱氨酸尿症（见220100），随后发现其患有 APS1，Eggermann 等人（2007）确定了常见突变 R257X 和 964del13（ 607358.0003 ） 的复合杂合性。两名年长的同胞死于低钙血症。

Zaidi 等人在一名患有 APS1 的 23 岁印度男性死于败血症（2009）确定了 AIRE 基因中 R257X 突变的纯合性。除了 APS1 的主要特征外，该患者还存在牙釉质发育不全、指甲凹陷、胆结石、干燥综合征、原发性甲状腺功能减退、慢性鼻窦炎和中耳炎、鼻息肉和脾功能减退。

.0002 自身免疫性多内分泌疾病综合征，I 型
艾尔，赖氨酸83GLU
长岭等人（1997）确定了 2 名芬兰 APECED（APS1; 240300 ） 患者，他们是AIRE 基因中R257X 突变（ 607358.0001 ） 的杂合子；第二个突变是错义替换，导致在外显子 2（K83E） 的第 83 位氨基酸处将赖氨酸密码子（AAG） 替换为谷氨酸密码子（GAG）。

.0003 自身免疫性多内分泌病综合征，I 型
自身免疫性多内分泌病综合征，I 型，伴有可逆性干骺端发育不良，包括
艾尔，13-BP DEL，NT1094
在对 16 例北美 APS1 病例（ 240300 ） 的研究中，Heino 等人（1999）发现 1094-1106del 突变占 32 个等位基因中的 17 个。13 个核苷酸的缺失占意大利北部 18 个等位基因中的 5 个（芬兰-德国 APECED 联盟，1997 年）。该突变与Pearce 等人指定的 964del13 相同（1998）和Heino 等人的 967-979del13（2001 年）。

在 16 名 APS1 患者中有 9 名，Wang 等人（1998）在 AIRE 基因的第 8 外显子中发现了一个 13 bp 的缺失（1094-1106del）；7个是纯合子，2个是复合杂合子。

染色体 21q22.3 上 AIRE 基因第 8 外显子（964del13） 外显子 8 核苷酸 964 处 13 bp 缺失占英国 APECED 受试者突变等位基因的 70% 以上。Nithiyananthan 等人（2000）得出结论，这种突变不是英国更常见的自身免疫性内分泌病的易感基因座。

在先前由Brodehl 等人诊断的患者中（1967 年）患有孤立性高胱氨酸尿症（见220100），后来发现患有 I 型自身免疫性多内分泌病，Eggermann 等人（2007）确定了常见突变 R257X（ 607358.0001 ） 和 964del13 的复合杂合性。两名年长的同胞死于低钙血症。

沃尔夫等人（2007）发现这种突变在挪威 APS1 患者中最为普遍。它存在于 48 个等位基因中的 23 个中。

哈里斯等人（2003 年）描述了 2 名无关儿童，除了 APECED 外，还有一种进行性骨骼畸形，在青少年中期自发消退。两个孩子都携带 964del13 突变，一个是纯合子，另一个是复合杂合子，有 1-bp 缺失（ 607358.0009 ）。

Zaidi 等人在来自无关种姓群体的 3 个印度家庭的 4 名 APS1 患者中（2009）确定了 13 bp 缺失的纯合性，他们称之为 967_979del13。父母都是该突变的杂合子。一名患者，一名 4 岁女孩，在 2 岁时出现 1 型糖尿病（222100），死于败血症。

.0004 自身免疫性多内分泌疾病综合征，I 型
艾尔，ARG139TER
罗萨特利等人（1998）发现单个撒丁岛突变，arg139-to-ter（R139X），占 APECED 患者 22 个孤立的撒丁岛 AIRE 等位基因中的 18 个（APS1; 240300 ）。

在一名患有 APS1 的 24 岁印度男性中，Zaidi 等人（2009）确定了 AIRE 基因中 R139X 突变的纯合性。患者在 15 岁时出现甲状旁腺功能减退症和艾迪生病，还患有原发性甲状腺功能减退症、脱发和白癜风。

.0005 自身免疫性多内分泌疾病综合征，I 型
艾尔，1-BP INS，29635C
石井等人（2000）报告了由日本母亲和韩国父亲所生的具有不同表现的自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良（APS1; 240300 ） 的同胞。这名 11 岁女孩患有顽固性鹅口疮和指甲念珠菌病、甲状旁腺功能低下和枕部脱发。这名 9 岁男孩仅患有轻微的甲念珠菌病。直接测序揭示了 AIRE 基因的新型复合杂合移码突变：外显子 10（29635insC） 核苷酸 29635 处的 C 插入，预计会导致密码子 371 过早终止，从而产生缺少第二个植物同源域类型的截短蛋白锌指基序和第三个 LXXLL 基序；和外显子 13 核苷酸 33031 处的 G 缺失（33031delG；607358.0006），预计会导致密码子 520 处过早终止，从而产生缺少第三个 LXXLL 基序的截短蛋白质。母亲为 29635insC 杂合子，父亲为 33031delG 杂合子。作者得出结论，包括第三个 LXXLL 基序在内的 AIRE 蛋白的 C 末端在 APECED 的发展中起着关键作用，并且具有相同突变的同胞之间的表型谱可能有所不同。

.0006 自身免疫性多内分泌疾病综合征，I 型
艾尔，1-BP DEL，33031G
讨论Ishii 等人在自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良（APS1; 240300 ）患者的复合杂合状态下发现的 AIRE 基因（33031delG） 中的 1 bp 缺失（2000），见607358.0005。

.0007 自身免疫性多内分泌疾病综合征，I 型，常染色体显性遗传
艾尔，GLY228TRP
Cetani 等人在一个患有自身免疫性多内分泌病综合征（ 240300 ） 且遗传模式提示显性机制的意大利家庭中（2001）在 cDNA 序列（G 到 T）的第 809 位检测到杂合碱基取代，确定了 AIRE 基因外显子 6 中密码子 228（G228W）处甘氨酸变为色氨酸的变化。与家族中报道的所有其他 AIRE 突变相比，新的 G228W 突变在该家族中以占主导地位的方式起作用。作者假设 G228W 突变和随后引入的色氨酸芳香侧链可能会改变蛋白质的极性。此外，从最小和最灵活的氨基酸（甘氨酸）到最大（色氨酸）的单个突变会引起蛋白质的构象变化。这些变化会改变 AIRE 的结合/活性位点，破坏其功能。

伊尔马里宁等人（2005 年）在体外模拟杂合情况下分析了 SAND 结构域突变的 AIRE 蛋白对野生型 AIRE 的影响。只有 G228W 突变体改变了亚细胞定位并严重破坏了野生型 AIRE 的反式激活能力。伊尔马里宁等人（2005 年）得出结论，G228W 蛋白通过与野生型 AIRE 结合而发挥显性负作用，阻止蛋白质形成反式激活所需的复合物。

苏等人（2008）产生了表达 G228W Aire 突变的敲入小鼠，并发现与人类同类小鼠一样，这些小鼠发展出一种常染色体显性自身免疫，其疾病谱与 Aire -/- 小鼠不同。G228W 突变小鼠表现出组织限制性抗原的混杂基因表达减少。G228W 突变蛋白阻止野生型 Aire 到达活跃转录位点并将 Aire 定位到髓质胸腺上皮细胞内的核包涵体。苏等人（2008）得出结论，胸腺自身抗原表达水平的数量变化可以决定自身免疫。

.0008 自身免疫性多内分泌疾病综合征，I 型
艾尔，MET1LEU
在一名患有 APECED（APS1; 240300 ）的波兰患者中， Stolarski 等人（2006）确定了 AIRE 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 1 中的 4707A-T 颠换，导致甲硫氨酸起始密码子中的 met1-to-leu（M1L） 取代，以及 R257X（ 607358.0001 ）。

.0009 自身免疫性多内分泌疾病综合征，I 型，伴有可逆的干骺端发育不良
艾尔，1-BP DEL，909C
在一位患有 APECED（ 240300 ） 和此前未描述的可逆干骺端发育不良的患者中，Harris 等人（2003）检测到 AIRE 基因中 13 bp 缺失（ 607358.0003 ） 的复合杂合性和外显子 6 中核苷酸 909 处胞嘧啶的缺失。该突变导致密码子 264 后移码，外显子 10 中位置 1250 处有一个新的终止密码子. 所得蛋白质缺乏 SAND 和植物同源域锌指域，以及 Hin6I 和 Bsp143II 限制酶消化位点。

.0010 自身免疫性多内分泌疾病综合征，I 型
艾尔，4-BP DUP，205CAGG
在一名患有自身免疫性多内分泌病综合征（APS1; 240300 ）的阿拉伯裔患者中， Heino 等人（1999）鉴定了 AIRE 基因外显子 2 中 4 bp 重复（336dupCAGG） 的纯合性，预计会在残基 69 处引起移码，并添加 148 个与正常 AIRE 蛋白无关的 C 端氨基酸。

Faiyaz-Ul-Haque 等人对来自 2 个不相关的近亲阿拉伯家庭的一名 6 岁女孩和一名 35 岁男子 APS1（2009）根据翻译起始密码子的编号，确定了 AIRE 基因外显子 2 中 4-bp 重复的纯合性，他们将其命名为 205dupCAGG。

.0011 自身免疫性多内分泌疾病综合征，I 型
艾尔、VAL80GLY
在一名 11 岁女孩和一名无关的 24 岁女性中，患有自身免疫性多内分泌病综合征（APS1; 240300 ），均来自印度南部喀拉拉邦的一个小型近交印度教商人社区（Vanika Vaisya），Zaidi 等人（2009）确定了 AIRE 基因外显子 2 中 239T-G 颠换的纯合性，导致 N 末端半胱天冬酶募集结构域中的 val80 到甘氨酸（V80G） 取代。这名 11 岁女孩的父母是该突变的杂合子；无法从另一名患者的堂兄父母那里获得 DNA。在混合种姓群体的 150 名对照中未检测到这种突变，其中包括来自喀拉拉邦的 59 名。扎伊迪等人（2009）表明 V80G 突变可能代表 Vanika Vaisya 社区的祖先突变。