Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征 2; 钾电压门控通道，ISK 相关亚家族，成员 1

钾离子通道对于可兴奋和不可兴奋细胞中的许多细胞功能都是必不可少的，并且显示出高度的多样性，其电生理和药理学特性各不相同。通过对其基因组 DNA 的分子克隆和序列分析，Murai 等人（1989）推断了一种新型人膜蛋白的氨基酸序列，该蛋白通过膜去极化诱导选择性钾渗透。该蛋白质由 129 个氨基酸残基组成，并与大鼠对应物具有相同的结构特征。跨膜结构域及其侧翼C末端序列在人和大鼠序列之间高度保守。人类蛋白质在非洲爪蟾卵母细胞中表达时引发的缓慢激活钾电流与大鼠蛋白质诱导的钾电流无法区分。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Splawski 等人（1998）确定 KCNE1 基因包含 3 个外显子。2 个内含子位于 5 素数非翻译区。

▼ 测绘

McPherson 等人在体细胞杂交体研究中使用人体探针（1991）将 KCNE1 基因对应到 21 号染色体。Chevillard 等人（1993）通过体细胞杂交证实了对 21 号染色体的分配，并通过同位素原位杂交将分配区域化为 21q22.1-q22.2。

通过对 2 个完整的人类/啮齿动物杂交 DNA 组进行 PCR 分析，Malo 等人（1995）以 100% 的一致性将 KCNE1 基因对应到 21 号染色体。人类染色体 21 区域图谱的 DNA 上的 PCR 将该基因亚定位到 21q22.1-q22.2，其中还包含一个假定的唐氏综合征（21 三体）区域。

▼ 基因功能

通过使用人 KVLQT1（KCNQ1; 607542 ）和 minK 基因的共转染研究，Sanguinetti 等人（1996）证明 KVLQT1 和 minK 蛋白产物共同组装形成心脏 I（Ks）通道。巴哈宁等人（1996）在 COS 细胞中表达小鼠 KVLQT1 并进行电生理研究。他们证明了 KVLQT1 编码了一个亚基，该亚基形成了 I（Ks）心脏电流下的重要心脏离子通道。他们还观察到形成 I（Ks）通道需要 ISK。麦克唐纳等人（1997）表明 KCNE1 基因的产物 minK 与 HERG（KCNH2; 152427）并且这种异多聚化调节快速激活的心脏延迟整流器。他们得出结论，通过异聚通道复合物的形成，minK 是控制心率和节律的核心。

马克思等人（2002）证明缓慢向外钾离子电流（I-KS）的 β-肾上腺素能受体调节需要将 cAMP 依赖性蛋白激酶 A（ 188830 ）和蛋白磷酸酶 1（PP1, 例如, 176875 ）靶向 KCNQ1（ 607542 ）通过靶向蛋白 yotiao（AKAP9; 604001 ）。Yotiao 通过亮氨酸拉链基序与 KCNQ1 结合。KCNQ1 大分子复合物的鉴定为交感神经系统通过 I-KS 调节心脏动作电位持续时间提供了一种机制。

通过记录注射 cRNA 的非洲爪蟾卵母细胞中产生的通道电流，Zhang 等人（2003）发现磷脂酰肌醇（4,5）-二磷酸激活了所分析的 KCNQ 通道家族的所有成员，包括 KCNQ1/KCNE1 异二聚体。

梅尔曼等人（2004）表明 KCNE1 和 KCNE3（ 604433 ）与 KCNQ1 的扩展结合界面相关联，其中包括通道孔和 C 末端内的结构。

▼ 分子遗传学

长 QT 综合征 5

赖等人（1994）将 KCNE1 基因产物称为“最小钾离子通道”（minK），他描述了一种多态性。第 112 位的 A 到 G 替换导致从 ser 密码子（AGT）变为糖基密码子（GGT）并产生新的 MspAI 限制性位点。在来自 16 个研究对象的 32 个等位基因中，25 个具有 G112，7 个具有 A112。无法确定与长 QT 综合征 1（LQT1; 192500 ）的明确关系。

KCNE1 编码与 KVLQT1 α 亚基共同组装的 β 亚基。离子通道β亚基是调节门控动力学和增强多聚通道复合物稳定性的辅助蛋白。尽管它们的功能很重要，但在Tyson 等人的报道之前，钾通道 β 亚基的功能障碍与疾病无关（1997）和Splawski 等人（1997 年）。Splawski 等人（1997）在 2 个 LQT5 家族（ 176261.0003 - 176261.0004 ）的受影响成员中发现了 KCNE1 错义突变。

比安奇等人（1999）将由 KCNE1 基因突变产生的长 QT 综合征称为 LQT5，他使用电生理学和免疫细胞化学方法比较了野生型 minK 和 4 个 LQT5 突变体的细胞表型，这些突变体与非洲爪蟾卵母细胞中的 KVLQT1 和 HEK293 细胞中的 HERG 共表达. 他们发现了 3 个突变体，V47F、W87R 和 D76N（176261.0003），在细胞表面表达，而一种突变体 L51H 则没有。与野生型 minK 相比，V47F 和 W87R 与 KVLQT1 的共表达产生了具有改变门控和降低幅度的 I（Ks）电流；与 L51H 共表达产生 KVLQT1 电流而不是 I（Ks）；并与 D76N 共表达抑制 KVLQT1 电流。V47F 增加 HERG 电流，但程度低于野生型 minK，而 L51H 和 W87R 没有影响，D76N 显着抑制 HERG 电流。因此，V47F 与 KVLQT1 和 HERG 相互作用；W87R 在功能上与 KVLQT1 相互作用，但不与 HERG 相互作用；D76N 抑制 KVLQT1 和 HERG；并且 L51H 处理不正确并且与两个通道都没有交互。比安奇等人（1999）得出结论，minK 是 I（Ks）和 I（Kr）表达的辅助因子，并提出 LQT5 的临床表现可能因 minK 突变对 KVLQT1 和 HERG 的不同影响而复杂化。

Splawski 等人（2000 年）筛选了 262 名 LQT 综合征无关个体的 5 个已定义基因（KCNQ1；KCNH2；SCN5A，600163；KCNE1；和 KCNE2 603796）的突变，并在 177 人（68%）中发现了突变。KCNQ1 和 KCNH2 占突变的 87%（分别为 42% 和 45%），而 SCN5A、KCNE1 和 KCNE2 占其余 13%（分别为 8%、3% 和 2%）。

保卢森等人（2004）在 32 名药物诱导的长 QT 综合征患者中筛选了 5 个先天性长 QT 综合征相关基因（KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1 和 KCNE2），并在 4 名患者中发现了 3 个杂合突变，这些突变在 32 名健康对照者中未发现（参见，例如，176261.0005）。

测试员等人（2005）分析了 541 名连续无关的 LQT 综合征患者的 5 个 LQTS 相关心脏通道基因（平均 QTc，482 毫秒）。在 272 名（50%）患者中，他们鉴定了 211 种不同的致病突变，其中 KCNQ1 中 88 种，KCNH2 中 89 种，SCN5A 中 32 种，KCNE1 和 KCNE2 中各 1 种。在超过 1,400 个参考等位基因中不存在被认为是致病性的突变。在突变阳性患者中，29 名（11%）有 2 个引起 LQTS 的突变，其中 16 名（8%）在 2 个不同的 LQTS 基因中（双等位基因）。测试员等人（2005）指出，具有多个突变的患者在诊断时更年轻，但他们没有发现与突变位置或类型相关的任何基因型/表型相关性。

在 44 名无关的 LQT 综合征患者中，Millat 等人（2006）使用 DHLP 色谱分析 KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1 和 KCNE2 基因的突变和 SNP。大多数患者（84%）表现出复杂的分子模式，与位于多个 LQTS 基因中的 1 个或多个 SNP 相关的已识别突变；4 名患者在不同的 LQTS 基因（双等位基因双基因遗传）中也有第二个突变。米拉特等人（2006）提出，由于双杂合性似乎比预期的更常见，因此即使在鉴定出单个突变后，也应对所有 LQTS 相关基因进行分子诊断。

Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征

KCNE1基因编码一种已知与KVLQT1基因产物结合形成延迟整流钾通道的跨膜蛋白。KVLQT1 基因是导致 1 型长 QT 综合征或 1 型 Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征（JLNS1）的突变位点。泰森等人（1997）描述了一个家族，其中 JLNS（JLNS2; 612347 ）是由于 KCNE1 基因突变的纯合性所致。该表型与由 KVLQT1 基因突变引起的表型无法区分。泰森等人（1996）排除了 KCNE1 基因作为 Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征（JLNS1; 220400 ）突变位点）在 4 个近亲家族中，使用 21 号染色体的微卫星标记以及 KCNE1 基因内多态性。

舒尔茨-巴尔等人（1997）在一个带有 JLNS2 的黎巴嫩家族成员中发现了 KCNE1 基因的突变（例如，176261.0002）。6 名儿童中有 3 名出现 QT 间期延长和先天性双侧耳聋；3 人中有 2 人从儿童早期就患有反复晕厥。父母和其他 3 名同胞听力正常，QT 持续时间在正常范围内。使用微卫星标记的分离分析排除了与分别位于 11p、7q 和 3p 的 LQT1、LQT2（ 613688 ）和 LQT3（ 603830 ）基因座的连锁。

对噪声性听力损失的敏感性

Van Laer 等人在一项针对 218 名瑞典噪音暴露男性工人的研究中（2006）将 KCNE1 基因（ rs1805128 ; 176261.0005 ）中的 asp85 到 asn 变体确定为对噪声性听力损失（NIHL; 613035 ）易感性的可能原因。

▼ 基因型/表型相关性

Westenskow 等人（2004）分析了 252 名长 QT 综合征先证者的 KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1 和 KCNE2 基因，并确定了 19 名 LQTS 基因双等位基因突变，其中 18 名是复合（单基因）或双（双基因）杂合子，1是一个纯合子。他们还确定了 1 名具有三等位基因双基因突变的患者（见176261.0005）。与具有 1 个或未发现突变的先证者相比，具有 2 个突变的先证者具有更长的 QTc 间期（p 小于 0.001）并且发生心脏骤停的可能性高 3.5 倍（p 小于 0.01）。具有 2 个突变的所有 20 名先证者都经历过心脏事件。Westenskow 等人（2004）得出结论，双等位基因单基因或双基因突变（作者称之为“复合突变”）会导致严重的表型，并且在长 QT 综合征中相对常见。作者指出，这些发现支持将心律失常风险视为多重打击过程的概念，并建议基因型可用于预测风险。

▼ 动物模型

Charpentier 等人（1998 年）通过标准微电极技术研究了成年 Kcne1 敲除小鼠心脏的细胞电生理特征。Kcne1 -/- 小鼠心室心内膜的动作电位参数与 Kcne1 野生型动物的那些无法区分。特别是，Kcne1 缺陷的心脏没有表现出长时间的复极化。ERG 钾通道的特定阻滞剂在 Kcne1 野生型中持续延长复极化，但在 Kcne1 缺陷型心脏中没有。相比之下，KvLQT1 钾通道的特定阻断剂对 Kcne1 -/- 和野生型小鼠的复极化产生了相当的影响。这些结果向Charpentier 等人提出（1998）小鼠 Kcne1 基因的失效导致细胞水平的轻度心脏表型。

阿里吉等人（2001 年）在人类先天性长 QT 综合征的小鼠模型中证明了钾平衡和醛固酮分泌的改变。缓慢激活的延迟 K+ 电流，称为 I（Ks），由成孔 KCNQ1（ 607542 ）和调节性 KCNE1 亚基组成，它们分别在心脏长 QT 综合征的家族形式 LQT1 和 LQT5 中发生突变。因为 KCNQ1 和 KCNE1 基因也在上皮组织中表达，例如肾脏和肠道，Arrighi 等人（2001）研究了 Kcne1 缺陷小鼠对不同 K+ 和 Na+ 摄入量的适应。在正常的钾饮食中，纯合 Kcne1 敲除小鼠表现出与粪便钠和钾离子消耗相关的慢性体积消耗迹象，并且与野生型小鼠相比，血浆钾离子浓度较低，醛固酮水平较高。尽管血浆醛固酮可以通过低钾饮食抑制或通过低钠饮食刺激，但与野生型小鼠相比，高钾饮食引起了 Kcne1 敲除小鼠血浆醛固酮水平的巨大增加，尽管血浆钾较低。基因敲除小鼠的醛固酮生成加剧伴随着异常高的血浆肾素浓度，这可以部分解释醛固酮增多症。阿里吉等人（2001）发现 KCNE1 和 KCNQ1 mRNAs 在肾上腺的肾小球中表达，其中 I（Ks）可能直接参与控制血浆 K+ 产生的醛固酮。这些结果表明 KCNE1 和 I（Ks）参与钾稳态，可能对 I（Ks）相关的长 QT 综合征患者具有重要意义，因为低钾血症是发生扭转型室性心动过速的众所周知的危险因素。指室性心律失常。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 JERVELL 和 LANGE-NIELSEN 综合征 2
KCNE1、THR59PRO 和 LEU60PRO
在一个小的近亲家庭中，泰森等人（1997）使用连锁排除 KVLQT1 基因（ 607542 ）作为引起 Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征（JLNS2; 612347 ）的突变位点）。这个家庭中受影响的孩子在 21 号染色体上的标记是纯合子，位于包含 KCNE1 基因的区域。测序显示该基因存在纯合突变。该表型与由延迟整流钾通道的其他成分 KVLQT1 突变引起的表型没有区别。在该家族中以纯合状态存在的 KCNE1 基因的变化包括密码子 59 和 60 中 3 个核苷酸的改变。密码子 59 从 ACC（thr）变为 CCC（pro），密码子 60 从 CTG（leu ）到 CCT（专业版）。这两种变化都发生在预测蛋白质的跨膜区域。

.0002 JERVELL 和 LANGE-NIELSEN 综合征 2
KCNE1, THR7ILE
Schulze-Bahr 等人对来自黎巴嫩家庭的 3 名患有 Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征（ 612347 ）的儿童进行研究（1997）发现了 KCNE1 基因突变的复合杂合性：从父亲继承的 20C-T 转换的 thr7 到 ile 替换，以及从母亲继承的 226G-A 转换的 asp76 到 asn 替换（176261.0003）。父母和其他 3 个同胞是杂合子的一种或另一种突变，并且不受影响。这些突变在普通人群的 100 名健康无关个体中不存在。从父亲那里继承的等位基因还包括一个 gly38-to-ser 多态性，以前显示不会导致 JLNS 或 LQT。

.0003 JERVELL 和 LANGE-NIELSEN 综合征 2
长 QT 综合征 5，包括在内
KCNE1, ASP76ASN
通过使用跨越 KCNE1 的引物进行 SSCP 分析，Splawski 等人（1997）在患有长 QT 综合征 5（ 613695 ）的亲属中发现了一个异常的构象。DNA 序列分析揭示了密码子 76 的第一个核苷酸处的 G 到 A 转换，导致 asn 到 asn 的取代（D76N）。

舒尔茨-巴尔等人（1997）证明了 Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征（JLNS2; 612347 ）复合杂合子中的 D76N 突变；见176261.0002。

杜格尔等人（1998）报道了一名患有先天性耳聋、QT 极度延长和反复晕厥的年轻女孩的纯合子形式的相同突变，该女孩符合 Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征的标准。她的母亲和同父异母的妹妹是 D76N 突变的杂合子，经历了晕厥和部分听力损失，并且 QT 间期延长。作者评论说，杂合状态与 Romano-Ward 综合征一致，也已知是由 KVLQT1 基因突变引起的，并建议 KCNE1 基因代表第五个长 QT 综合征基因座。

.0004 长 QT 综合征 5
KCNE1, SER74LEU
Splawski等人在患有长 QT 综合征 5（ 613695 ）的家庭中受影响的成员（1997）确定了密码子 74 的第二个核苷酸中的 C 到 T 转换，导致丝氨酸取代亮氨酸（S74L）。

.0005 长 QT 综合征 5，获得性，易感性
长 QT 综合征 2/5，DIGENIC，包括在内
KCNE1, ASP85ASN
长 QT 综合征 5

在一名 71 岁男性和一名无关的 81 岁女性中，患有药物性尖端扭转型室速（分别为奎尼丁和索托洛尔），Paulussen 等人（2004）确定了 KCNE1 基因外显子 3 中 253G-A 转换的杂合性，之前由Tesson 等人描述（1996）作为多态性，导致 asp85 到 asn（D85N）取代。与药物暴露前记录的心电图相比，两名受试者均显示 QTc 延长（ 613695 ）。在 32 名健康对照中未发现 85N 变体。

Westenskow 等人对一名 QTc 为 460 ms 且心脏骤停的女性患者进行了研究（2004）确定了三等位基因双基因突变：KCNE1 基因中 D85N 的纯合性和 KCNH2 基因中错义突变的杂合性（ 152427.0021 ）。

对噪声性听力损失的敏感性

Van Laer 等人在一项对 218 名瑞典噪声暴露男性工人的噪声引起的听力损失敏感性（NIHL；613035 ）的研究中（2006）对参与内耳细胞偶联和钾循环的 10 个候选基因中的 35 个 SNP 进行了基因分型，并在 104 个对噪声敏感的个体中的 5 个和 114 个抗噪声个体中都没有鉴定出 KCNE1 的 85N 变体（p = 0.023 ）。中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的膜片钳实验显示 85N 和野生型通道之间的电流密度和中点电位存在显着差异。作者建议在将 KCNE1 D85N 指定为致病 SNP 之前需要进一步研究。