老年痴呆症 4

阿尔茨海默病 4（AD4）是由染色体 1q42 上早老素 2 基因（PSEN2; 600759 ）的杂合突变引起的。

有关阿尔茨海默病的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见104300。

▼ 临床特征

伯德等人（1988）描述了 5 个具有常染色体显性早发性阿尔茨海默病的德国亲属。所有家庭都是一群移民的后裔，他们被称为伏尔加德国人，他们在 1870 年至 1920 年间来到美国。他们的祖先在 1760 年代从德国搬到了俄罗斯的伏尔加河南部地区。所有 5 人都是最初居住在 2 个相邻的伏尔加河德国小村庄的人的后裔，并且共享了几个已知在这些村庄的人口普查记录中出现的姓氏。伏尔加河德国人有超过 300,000 名美国后裔（见历史）。

Levy-Lahad 等人对该组的进一步研究（1995）发现这些家庭的平均发病年龄为 50.2 至 64.8 岁。除了发病年龄相对较早外，Volga 组的 AD 在临床和病理上与典型的 AD 无法区分。伯德等人（1996）报道伏尔加河德国人的平均发病年龄为 54.9 ，平均死亡年龄为 65.9 ，平均病程为 11.3 年。这些发现与染色体 14 连锁 AD（AD3; 607822 ）的家庭形成对比，其中平均发病年龄为 44.8 ，平均死亡年龄为 52.6 ，平均病程为 7.6 年。伯德等人（1996）得出结论，染色体1连锁AD（AD4）的特征是发病年龄较晚，与更常见的散发形式重叠。

芬克等人（2000）报道了一个家族，其中 3 个具有 PSEN2 基因（ 600759.0006 ）突变的同胞受到早发性 AD 的影响，而 2 个具有突变的同胞没有受到影响。受影响的同胞在 44、50 和 58 岁时发病。这种疾病的特征是焦虑、易怒、记忆缺陷以及语言和注意力障碍。两名患者出现癫痫发作和肌阵挛性抽搐。1例患者尸检显示弥漫性皮质萎缩、老年斑和神经原纤维缠结。芬克等人（2000）指出，发病年龄、外显率降低或其他遗传疾病修饰因素可能存在差异。

埃兹奎拉等人（2003）报道了一个有 3 名成员患有 AD 的家庭。发病年龄为 45 至 64 ，外显率似乎有所降低。

皮斯科波等人（2008）报道了一个撒丁岛家庭，其中 4 名同胞患有与 PSEN2 基因突变相关的痴呆症（ 600759.0009）。在 60 岁时，先证者出现了隐匿的性格变化，表现为易怒、冷漠和幻视，随后出现注意力和动机困难、抑郁，以及参与社交活动的意愿降低。74 岁时，患者出现记忆、语言、推理、行为和视觉空间功能困难，反复发作的幻视和谵妄。神经系统检查显示有肢体障碍、失语症、低模仿、步态不稳和轻度帕金森症伴姿势不稳、运动迟缓、静息性震颤和强直。该发现与可能患有路易体痴呆的临床诊断一致（DLB; 127750）。另外两个受影响的同胞也患有帕金森症；1 有视觉幻觉。这些同胞具有阿尔茨海默病的典型特征。

神经病理学特征

诺克林等人（1998）报道了由于 PSEN2 基因突变导致伏尔加河德国家族 6 名阿尔茨海默病患者的神经病理学特征。该家族最显着的特征是 5 名临床痴呆家族成员存在严重或中度严重的淀粉样血管病。首例病例在 73 岁时患有迟发性痴呆，死于急性脑出血，病理表现为严重的淀粉样血管病，但仅有罕见的神经炎性老年斑和神经原纤维缠结。她是载脂蛋白 E2/3 杂合子，这表明尽管有严重的淀粉样血管病，E2 等位基因可能发挥了选择性保护作用，导致迟发性阿尔茨海默病和相对轻微的阿尔茨海默病。

Leverenz 等人（2006）发现，来自伏尔加河德国的 14 名患有 PSEN2 N141I 突变（ 600759.0001 ）的 AD 患者中有 9 名（64%）的杏仁核有路易体病变。路易体病理学在杏仁核之外的发生率要低得多，但在一些患者中可以检测到。与具有 PSEN1（ 104311 ）突变的 AD 患者相比，具有 PSEN2 突变的 AD 患者的路易体病理学发生率较低。在两组中，发病年龄或疾病严重程度与路易体病理学之间没有临床相关性。

在患有 AD4 和路易体痴呆特征的患者中，Piscopo 等人（2008）观察到 β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结，但也发现路易体在整个大脑中弥漫性沉积。这些发现增加了与 PSEN2 突变相关的表型的复杂性。

▼ 测绘

在几个患有 AD 的家庭中，包括Bird 等人报道的 Volga 家庭（1988） , Schellenberg 等人（1988）排除了与 21 号染色体的联系。

在伏尔加河德国阿尔茨海默病组中，排除了 AD 与 21 号染色体（AD1; 104760 ）和 14 号染色体（AD3）的联系，Levy-Lahad 等人（1995）证明了与微卫星标记 D1S479 的联系，这使该组中的 AD 突变与 1q31-q42 相关。

▼ 分子遗传学

在伏尔加河德国阿尔茨海默病组的 7 个家庭的受影响成员中，Levy-Lahad 等人（1995）鉴定了 PSEN2 基因突变的杂合性（N141I; 600759.0001 ）。来自 AD 家庭的两名受影响的患者缺乏这种突变。发病年龄和 APOE4（见107741）状态表明，这些患者的大多数亲属中存在 AD4 的表型（或基因型）。利维-拉哈德等人（1995）发现除了没有 N141I 突变的人之外，所有受影响的伏尔加德国人都在 D1S238 和 D1S235 之间共享单倍型。此外，此人的发病年龄为 67 ，高于家庭平均值 2 个标准差。

Rogaev 等人在意大利血统的所有 4 名受累成员中，均早发、经病理学证实 FAD（发病年龄为 50 岁）（1995）鉴定了 PSEN2 基因中的杂合突变（ 600759.0002 ）。

在患有阿尔茨海默病的家庭中，Ezquerra 等人（2003）确定了 PSEN2 基因（ 600759.0004 ）中的突变。在比先证者年长的认知健康同胞中也发现了这种突变，这表明该个体的外显率降低或发病较晚。

▼ 历史

于等人（2010）证明，来自德国富尔达（黑森州）的一个由 PSEN2 基因（ 600759.0001 ）中的 N141I 突变引起的 AD4 家族与早先报道的受感染伏尔加河德国家族具有相同的单倍型。这一发现表明，N141I 突变一定发生在 1760 年代叶卡捷琳娜大帝统治期间伏尔加德意志人从德国黑森地区移民到俄罗斯之前。此外，Alzheimer（1907）报道的原始AD患者也与现代家庭生活在同一黑森地区，这增加了原始患者可能有N141I突变的可能性。然而，穆勒等人（2011）从原始AD患者（'Auguste D'）的大脑组织切片中提取的DNA中PSEN2基因的外显子5测序，发现她不携带N141I突变，从而反驳了Yu等人的假设.（2010 年）。