肾上腺腺瘤，体细胞; MENIN 1

MEN1 基因编码 menin，一种核支架蛋白，通过协调染色质重塑来调节基因转录。Menin 与几种转录因子相互作用，包括 JUND（ 165162 ）、NFKB（ 164011 ）和 SMAD3（ 603109 ）。MEN1 被认为是一种肿瘤抑制基因（Canaff et al., 2012总结）。

▼ 克隆与表达

钱德拉塞哈拉帕等人（1997）在染色体 11q13 上的多发性内分泌肿瘤 I 型（MEN1; 131100 ）最小间隔内确定了几个候选基因。发现其中一个基因（MEN1）编码一种推断的 610 个氨基酸的蛋白质，作者将其命名为 menin。Northern印迹分析揭示了2.8-kb MEN1 转录物的普遍表达。

为了在 MEN1 基因座所在的小于 300 kb 的片段中鉴定其他候选基因，Lemmens 等人（1997）使用 BAC 通过直接选择从牛甲状旁腺 cDNA 文库中分离 cDNA。他们鉴定的其中一个新基因，他们称为 SCG2（抑制候选基因-2），被证明与Chandrasekharappa 等人报道的 MEN1 基因相同（1997 年）。SCG2 转录本在所有研究的组织中为 2.9 kb，另外一个 4.2-kb 转录本也存在于胰腺和胸腺中。通过杂交筛选分离了一个人 SCG2 cDNA 克隆，该克隆在基因的 3-prime 末端覆盖 2.3 kb。用这个人序列进行的Northern印迹分析给出了与牛序列相同的结果。

▼ 基因结构

钱德拉塞哈拉帕等人（1997）确定 MEN1 基因包含 10 个外显子。

▼ 测绘

钱德拉塞哈拉帕等人（1997）鉴定了染色体 11q13 上的 MEN1 基因。

▼ 基因功能

Guru 等人基于免疫荧光、亚细胞级分的蛋白质印迹和增强型绿色荧光蛋白的表位标记（1998）证明 menin 主要位于细胞核中。他们确定了至少 2 个孤立的核定位信号（NLS），均位于蛋白质的 C 端第四位。他们指出，在当时已知的 68 种孤立的疾病相关突变中，22 种错义和 3 种框内缺失均不影响任何推定的 NLS 序列。然而，如果表达，则由 43 个已知移码/无义突变产生的截短的 menin 蛋白都不会保留两个 NLS。

Agarwal 等人使用以 menin 作为诱饵的酵母 2 杂交筛选（1999）将转录因子 JunD（ 165162 ）确定为直接的 menin 相互作用伙伴。Menin 没有直接与 Jun 和 Fos 的其他家庭成员互动。menin-JunD 相互作用在体外和体内得到证实。Menin 抑制了由来自 Gal4 响应记者的 JunD 融合到 Gal4 DNA 结合域的转录激活，或由来自 AP1 响应记者的 JunD 介导的转录激活。几个自然发生和聚集的 MEN1 错义突变破坏了 menin 与 JunD 的相互作用。这些观察结果表明，menin 的肿瘤抑制功能涉及直接结合 JunD 和抑制 JunD 激活的转录。

卡吉等人（2001）表明，反义 RNA 使 menin 失活可拮抗转化生长因子-β（TGFB; 190180 ）介导的细胞生长抑制。Menin 与 SMAD3（ 603109 ）相互作用，反义 menin 通过抑制特定转录调控位点的 SMAD3/4-DNA 结合来抑制 TGFB 诱导的和 SMAD3 诱导的转录活性。这些结果暗示了menin失活导致肿瘤发生的机制。

为了研究 menin 表达如何在人和小鼠中受到调节，Zablewska 等人（2003）测定了 MEN1 基因第二外显子上游大于 1 kb 区域的荧光素酶报告载体中的启动子活性。碱性启动子位于最常表达的第一个外显子的上游。更上游的地区改变了活动。短散布/Alu 类型的重复元素覆盖了整个人类上游调节区域，并且是与其鼠直向同源物共同的唯一明显基序。他们发现，在诱导型细胞培养系统中，menin 的过表达下调了近端启动子。为响应 RNA 干扰对 MEN1 表达的下调，调节区以补偿方式激活启动子。他们得出的结论是，他们的数据证实了 MEN1 基因的表达受其产物 menin 的反馈调节。

为探索端粒酶调控，Lin 和 Elledge（2003）在 HeLa 细胞中使用一般遗传筛选来鉴定 TERT 的负调控因子（ 187270 ）。他们发现了 3 条与 TERT 抑制有关的肿瘤抑制/致癌基因通路，包括 menin，它是 TERT 的直接抑制因子。当与猿病毒 40 大小 T 抗原和致癌 RAS 的表达结合时，消耗 menin 使原代人成纤维细胞永生化并引起转化表型（ 190020 ）。

人 ML-2 白血病细胞缺乏正常的 MLL（ 159555 ）基因并专门表达 MLL/AF6（MLLT4; 159559 ）融合蛋白。横山等人（2005）表明 MLL/AF6 与 ML-2 细胞中的 menin（MEN1）相关。染色质免疫沉淀分析显示两种蛋白质都存在于 HOXA7（ 142950 ）、HOXA9（ 142956 ）和 HOXA10（ 142957 ）启动子的上游位点。在 MLL/ENL（MLLT1; 159556 ）的 MLL 部分进行的缺失和点突变）融合蛋白在 N 末端附近显示出高亲和力的 menin 结合基序（RXRFP）。在小鼠干细胞/祖细胞中启动 MLL 介导的白血病发生需要致癌 MLL 和 menin 之间的相互作用，而 menin 对于维持 MLL 相关的骨髓转化至关重要。小鼠 menin 的急性基因消融逆转了由 MLL-menin 启动子相关复合物介导的异常 Hox 基因表达，并特别消除了 MLL 转化的白血病原始细胞的分化停滞和致癌特性。

▼ 生化特征

晶体结构

黄等人（2012）报道了游离形式的人类 menin 的晶体结构以及与 MLL1（ 159555 ）或 JUND（ 165162 ）或 MLL1-LEDGF（ 603620 ）异二聚体的复合物。这些结构表明，menin 含有一个深袋，它以相同的方式结合 MLL1 或 JUND 的短肽，但它对转录有相反的作用。menin-JUND 相互作用阻断 JUN N 末端激酶介导的 JUND 磷酸化并抑制 JUND 诱导的转录。相反，menin 通过肽袋结合转录激活因子 MLL1 来促进基因转录，同时仍与由 menin 和 MLL1 形成的不同表面上的染色质锚定蛋白 LEDGF 相互作用。

▼ 分子遗传学

多发性内分泌瘤Ⅰ型

钱德拉塞哈拉帕等人（1997）在来自 15 个 I 型多发性内分泌瘤家族的 14 个先证者中鉴定了 MEN1 基因（ 613733.0001 - 613733.0012 ）的突变。鉴定了 12 个不同的杂合突变（5 个移码、3 个无义、2 个错义和 2 个框内缺失） . 大多数突变预测蛋白质功能丧失，与肿瘤抑制机制一致。

通过对 I 型多发性内分泌肿瘤的 10 个无关家族中的 SCG2 进行突变分析，Lemmens 等人（1997）鉴定了与疾病分离的 1 个多态性和 9 个不同的杂合突变（1 个错义、4 个无义、1 个插入和 3 个缺失移码），从而为 MEN1 基因的鉴定提供了确认。

吉罗等人（1998）研究了总共 84 个家庭和/或孤立的患有 MEN1 或 MEN1 相关的遗传内分泌肿瘤的患者。他们通过异源双链体和 MEN1 基因的基因编码区及其非翻译外显子 1 的序列分析筛选了 MEN1 种系突变。在 54 个（87%） MEN1 家族中的 47 个（87%）中，在 11 个中的 9 个（82%）中发现了 MEN1 种系突变。）孤立的 MEN1 患者，并且仅在 19 例（31.5%）非典型 MEN1 相关遗传病例中的 6 例。他们在总共 62 个 MEN1 种系改变中表征了 52 个不同的突变。截断突变、移码和无义突变占 52 种改变中的 35 种。没有基因型/表型相关性。年龄相关的外显率在 30 岁以上估计超过 95%。在 54 个（13%） MEN1 家族中的 7 个中未发现 MEN1 种系突变。

Teh 等人（1998）对来自 7 个国家的 55 个 MEN1 家族、13 个无家族史的孤立 MEN1 病例、8 个肢端肥大症家族和 4 个家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症（FIHP）家族进行了 MEN1 突变分析。在来自 27 个 MEN1 家族和 9 个孤立病例的样本中发现了突变。22 个不同的突变分布在 9 个翻译外显子的大部分中，包括 11 个移码、6 个无义突变、2 个剪接位点和 2 个错义突变，以及 1 个框内缺失。在 19 名芬兰 MEN1 先证者中，一名 1466del12（ 613733.0032）突变在 6 个具有相同 11q13 单倍型的家族和 2 个孤立病例中发现，表明有共同的创始人。1例359del4（GTCT）引起的移码突变在1例分离病例和4个不同来源和单倍型的亲属中发现；因此，这种突变代表了 MEN1 基因中一个常见的“温暖”点。通过分析一个孤立病例的父母的DNA，确认1个突变是从头发生的。在任何肢端肥大症和小型 FIHP 家族中均未发现突变，这表明可能涉及 MEN1 基因以外的遗传缺陷，并且需要分析这些类型的其他家族。

在西班牙，Cebrian 等人（1999）通过对整个 MEN1 基因的完整测序分析，研究了 10 个不相关的 MEN1 家族。在其中的 9 个中发现了突变：5 个缺失、1 个插入、2 个无义突变，以及一个由缺失和插入组成的复杂改变，可以用发夹环模型解释。已经描述了其中两个突变。其他7个是新的，它们分散在整个基因的编码序列中。与之前的系列一样，表型和基因型之间没有发现相关性。

观察到 MEN1 肿瘤中涉及 11q13 的杂合性缺失以及在患者中发现的失活种系突变表明 MEN1 基因充当肿瘤抑制因子，与遗传性癌症的“2-hit”模型一致。MEN1 肿瘤的第二次打击通常涉及大的染色体缺失，包括 11q13。然而，这仅代表可能发生第二次打击的一种机制。潘尼特和塔克（2001）使用侧翼标记 D11S480、D11S1883 评估在 11q13 没有 LOH 的 6 个 MEN1 肿瘤（4 个甲状旁腺肿瘤、1 个胰岛素瘤和 1 个脂肪瘤）中搜索其他机制，例如使 MEN1 基因失活的基因内缺失或点突变, 和 PYGM 着丝粒和 D11S449 和 D11S913 端粒。他们在 2 个甲状旁腺肿瘤、1 个胰岛素瘤和 1 个脂肪瘤中发现了 4 个体细胞突变，其中包括 2 个错义突变和 2 个移码突变。作者得出结论，MEN1 基因的作用与肿瘤抑制基因的作用一致，正如 Knudson '2-hit' 假说所假设的那样。

通过对通过法国临床网络收集的属于 170 个不相关的 MEN1 家族的先证者进行详尽的序列分析，Wautot 等人（2002）确定了位于 MEN1 基因编码部分的 165 个突变，这代表了 114 个不同的 MEN1 种系改变。这些突变分布在整个编码序列中，包括 56 个移码、23 个无义、27 个错义和 8 个缺失或插入框内突变。这些突变与来自国际公布的数据的大约 240 个种系和体细胞 MEN1 突变一起包含在 Internet 上可用的 MEN1 基因座特异性数据库中。总之，大多数错义和框内 MEN1 基因组改变影响了与 JUND 相互作用的 1 个或所有 menin 结构域（ 165162）、SMAD3 和核因子 kappa-B（NFKB1; 164011 ），转录和细胞生长调节中的 3 个主要效应子。在基因型和 MEN1 表型之间没有观察到相关性。

特纳等人（2002）确定了 34 名不相关的 MEN1 先证者并进行了 DNA 序列分析。他们在 24 个先证者中发现了 17 个不同的突变：2 个无义突变、2 个错义突变、2 个框内缺失、5 个移码缺失、1 个移码缺失插入、3 个移码插入、1 个供体剪接位点突变和一个 G-to-A 转换。在 IVS4（ 613733.0024 ）中产生了一个新的受体剪接位点。IVS4突变在7个不相关的家族中发现，这些家族中的肿瘤差异很大，表明缺乏基因型-表型相关性。然而，这种 IVS4 突变是最常见的种系 MEN1 突变，约占所有突变的 10%，并与其他 5 个位于密码子 83-84、118-119（ 613733.0025 ）、209-211（613733.0026）、418（613733.0027）和516（613733.0028）占所有突变的36.6%。

在一个患有 MEN1 且易患胰岛素瘤的日本家庭的 3 名成员中，Okamoto 等人（2002）在 MEN1 基因（ 613733.0030 ）的外显子 4 中发现了一个杂合的种系突变。对 72 名 MEN1 患者（有或没有外显子 4 种系突变以及有或没有胰岛素瘤）的卡方分析显示出显着差异（p = 0.0022），表明胰岛素瘤发展与发生 JunD 结合的外显子 4 突变之间可能存在相关性。

公园等人（2003 年）调查了 5 个患有 MEN1 的韩国家庭、1 个患有家族性孤立性甲状旁腺功能亢进症的家庭和 1 个患有家族性垂体腺瘤的家庭。在 5 个典型的 MEN1 家族中鉴定出四个种系突变。所有这些突变都导致蛋白质截短或功能域氨基酸发生变化。在 2 个 FIHP 或家族性垂体腺瘤家族中未检测到 MEN1 种系突变。

家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症，MEN1 变体

在一个高加索英国家庭中，来自 2 代的 7 名家庭成员患有原发性孤立性甲状旁腺功能亢进症，Teh 等人（1998）发现受影响的成员在 MEN1 基因中有种系错义突变（ 613733.0020 ）。这似乎是第一项证明家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症可以作为 MEN1 的变体发生的研究（ 131100 ）。遗传模式是常染色体显性遗传，具有高外显率，如 MEN1。临床上，甲状旁腺功能亢进病程相当温和，2 名受影响的受试者拒绝手术但未出现明显并发症就证明了这一点。病理上，多发性甲状旁腺疾病与 MEN1 一致。在 2 个人中，Teh 等人（1998）证明甲状旁腺肿瘤中杂合性（LOH）的丧失，与 Knudson 2-hit 模型一致。

Fujimori 等人在一名 61 岁的日本妇女和她的 2 个儿子中，年龄分别为 38 岁和 33 ，均因甲状旁腺腺瘤而患有甲状旁腺功能亢进症（1998）鉴定了 MEN1 基因中的错义突变（ 613733.0021 ）。

MEN1 基因的体细胞突变

赫普纳等人（1997）在 21% 的与 MEN1 无关的甲状旁腺肿瘤中发现了 MEN1 基因的体细胞突变，占 11q13 LOH 的甲状旁腺肿瘤的 54%。作者认为，具有 MEN1 体细胞突变的亲属中甲状旁腺肿瘤的形成可能是由未鉴定的肿瘤抑制基因或癌基因的种系突变引发的。在来自此类亲属的单个肿瘤中发现体细胞突变（613733.0013）表明体细胞 MEN1 基因突变也可能有助于此类个体的肿瘤发生。以前的研究发现散发性肿瘤中常见的 11q13 LOH 如下：胃泌素瘤（45%）、胰岛素瘤（19%）、垂体前叶肿瘤（3 至 30%）、类癌（78%）、甲状腺滤泡性肿瘤（15%）和醛固酮瘤（36%）。赫普纳等人（1997）提出这些肿瘤中的许多同样可能具有 MEN1 体细胞突变。

卡林等人（1998）使用 11q13 LOH 的微卫星分析和编码外显子的 DNA 测序来研究 49 例非家族性原发性甲状旁腺功能亢进患者甲状旁腺病变中的 MEN1 基因。在 13 个肿瘤中检测到 11q13 的等位基因缺失，其中 6 个肿瘤具有以前未被识别的 MEN1 基因的体细胞错义和移码缺失突变。预计这些突变中的许多突变会编码一种无功能的menin蛋白，这与肿瘤抑制机制一致。虽然甲状旁腺功能亢进的临床和生化特征与 11q13 的 LOH 和 MEN1 基因突变明显无关，但在患有轻微高钙血症和血清甲状旁腺激素正常的患者的小甲状旁腺腺瘤中显示 LOH 和 MEN1 基因突变（168450））水平表明，改变的 MEN1 基因功能也可能对轻度散发性原发性甲状旁腺功能亢进的发展很重要。

法内博等人（1998）筛选了来自 40 名患者的 45 个散发性肿瘤，以寻找涉及 MEN1 基因的改变。13 例肿瘤在 11q13 出现 LOH，其中 6 例检测到 MEN1 基因的体细胞突变。在没有 LOH 的肿瘤中，未检测到突变。这些突变包括 3 个小缺失、1 个插入和 2 个错义突变，这些突变以前未在 MEN1 患者或甲状旁腺肿瘤中报道。使用mRNA原位杂交，研究了MEN1基因的表达。作者得出结论，正常组织和肿瘤组织之间的 MEN1 表达没有差异，并且他们在 11q13 具有 LOH 的肿瘤中的失活突变的发现证实了 MEN1 抑癌基因在散发性甲状旁腺肿瘤中的作用。

Prezant 等人（1998）通过双脱氧指纹图谱和序列分析，筛选了 45 例散发性垂体前叶肿瘤中 MEN1 基因的完整编码序列，其中包括 14 例激素分泌肿瘤和 31 例非分泌肿瘤。在 MEN1 编码区未发现致病序列变化。MEN1 基因在 43 个具有足够 RNA 的肿瘤中表达，其中 1 个肿瘤具有 LOH，用于染色体区域 11q13 上的几个多态性标记。此外，两个等位基因都在 19 个肿瘤中表达，其中组成 DNA 是基因内多态性的杂合子。作者得出的结论是，通过突变或印记使 MEN1 抑癌基因失活似乎在散发性垂体腺瘤发病机制中不起重要作用。

赫普纳等人（1999）研究了 MEN1 基因的体细胞失活是否有助于散发性肾上腺皮质肿瘤的发病机制。筛选了 33 个肿瘤和细胞系的 MEN1 开放解读码组和相邻剪接点的突变。在 MEN1 编码区内未检测到突变。作者得出结论，尽管大多数肾上腺皮质癌表现出 11q13 LOH，但 MEN1 编码区内的体细胞突变在散发性肾上腺皮质肿瘤中并不常见。

为了研究 MEN1 基因在散发性脂肪瘤中的作用，Vortmeyer 等人（1998）分析了 6 个散发性肿瘤。在 1 例中，SSCP 分析和随后的测序显示外显子 2（ 613733.0017 ）中有 4 bp 缺失。这种缺失仅存在于肿瘤组织中，而不存在于同一患者的正常组织中。

为了识别可能包含参与肾上腺皮质肿瘤发展的肿瘤抑制基因位点的染色体区域，Kjellman 等人（1999）筛选了一组 60 个肿瘤（39 个癌和 21 个腺瘤）的杂合性丢失（LOH）。检测到的绝大多数 LOH 在涉及 2、4、11 和 18 号染色体的癌中；在腺瘤中几乎没有发现。卡尼情结（ 160980）和 2p16 和 11q13 上的 MEN1 基因座分别在 60 个肿瘤中的 27 个（13 个癌和 14 个腺瘤）中进行了进一步研究。2p16 区域的详细分析将重叠缺失的最小区域对应到与 Carney 复合体基因座分开的 1-cM 区域。在所有 8 例信息性癌和 14 例腺瘤中的 2 例中检测到 PYGM 的 LOH。在详细分析的病例中，27 例中有 13 例（11 例癌和 2 例腺瘤）在 11 号染色体上显示 LOH，这些被选择用于 MEN1 突变分析。在 6 例中发现了共同的多态性，但未检测到突变。作者得出结论，2p16 中的 LOH 与恶性表型密切相关，11q13 中的 LOH 经常发生在癌中，但与 MEN1 突变无关，

冬眠瘤是棕色脂肪的良性肿瘤，通常以染色体带 11q13 的畸变为特征。吉塞尔森等人（1999）通过中期荧光原位杂交详细分析了5个冬眠瘤中11号染色体的变化。在所有情况下，都发现了导致 11 号染色体材料丢失的复杂重排。缺失不仅存在于通过 G 带重排的那些染色体中，而且在 4 例中也存在于表面上正常的同源物中，导致几个基因座的纯合丢失。其中，MEN1 基因最常被删除。除了 MEN1 缺失外，在所有 5 个病例中都发现了第二个区域的杂合缺失，该区域位于 MEN1 远端约 3 Mb，这增加了先前在 11q13 中存在第二个肿瘤抑制基因座的证据。

田原等人（2000）使用 3 个侧翼标记（PYGM, 608455 ）分析了 22 名日本尿毒症患者的 81 个甲状旁腺在染色体臂 11q13 DNA 上的等位基因丢失; D11S4946; 和 D11S449），以及通过基于 PCR 的 SSCP 分析和测序来检测 MEN1 编码外显子的突变。在 6 个腺体（7%）中观察到 11q13 的等位基因丢失，6 个腺体中的 1 个证明了 MEN1 中先前未被识别的体细胞移码缺失。他们推断这种突变会导致一种无功能的menin蛋白，这与肿瘤抑制机制一致。甲状旁腺功能亢进的临床和病理特征与 11q13 和 MEN1 基因突变杂合性缺失的存在与否无关。作者得出结论，MEN1 基因的体细胞失活有助于尿毒症相关甲状旁腺肿瘤的发病机制，但其在该疾病中的作用似乎非常有限。

佐藤等人（2001）报道了一名成年发病的低磷性骨软化症男性患者，当三级甲状旁腺功能亢进时，该患者已接受 1-α-羟基维生素 D3 和口服磷酸盐治疗 13 年。MEN1 基因编码外显子的序列分析显示，在 4 个增生的甲状旁腺中，有 2 个发生体细胞 MEN1 突变，并伴有 1 个腺体 11q13 基因座杂合性缺失。这些发现表明，血清磷酸盐浓度长期反复升高可能与甲状旁腺的肿瘤发生有关。

焦等人（2011）通过确定 10 个非家族性 PanNETs 的外显子序列探索了胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）的遗传基础，然后筛选了另外 58 个 PanNETs 中最常见的突变基因。最常见的突变基因指定了与染色质重塑有关的蛋白质：44% 的肿瘤在 MEN1 中具有体细胞失活突变，43% 在编码由 DAXX（死亡域相关蛋白，603186 ）和 ATRX（ 300032 ）。临床上，MEN1 和 DAXX/ATRX 基因的突变与更好的预后相关。焦等人（2011）还发现了 mTOR（ 601231）途径在 14% 的肿瘤中，这一发现可能用于对患者进行 mTOR 抑制剂治疗的分层。

▼ 动物模型

为了检查 MEN1 在肿瘤形成中的作用，Crabtree 等人（2001）通过小鼠同源物 Men1 的同源重组产生了小鼠模型。纯合子无效小鼠在胚胎第 11.5 至 12.5 天在子宫内死亡，而杂合子小鼠的特征与人类疾病的特征非常相似。早在 9 个月时，胰岛就出现了从增生到产生胰岛素的胰岛细胞瘤的一系列病变，并且经常观察到甲状旁腺腺瘤。到 16 个月时发现更大、更多的肿瘤，包括胰岛、甲状旁腺、甲状腺、肾上腺皮质和垂体。所有测试的肿瘤均显示野生型 Men1 等位基因的缺失，进一步支持了 MEN1 作为肿瘤抑制基因的作用。

布西吉娜等人（2004 年）产生了 Mnn1 的无效等位基因，即 MEN1 基因的果蝇同源物，并表明纯合失活导致形态正常的果蝇对电离辐射和 2 种 DNA 交联剂（氮芥和顺铂）过敏。突变果蝇对其敏感的试剂谱和对这种敏感性的分子机制的分析表明核苷酸切除修复存在缺陷。果蝇 Mnn1 突变体的散发性和 DNA 损伤诱导的突变率均较高。在 lats 杂合子的遗传背景中（LATS1; 603473），这是一个果蝇和脊椎动物的肿瘤抑制基因，Mnn1的纯合失活增强了lats第二等位基因的体细胞突变和多个原发性肿瘤的形成。布西吉娜等人（2004）得出结论，Mnn1 是常染色体显性遗传癌症基因的新成员，与 BRCA1（ 113705 ）和 MSH2（ 609309 ）基因相似，其在维持基因组完整性方面发挥作用。

为了检查 Men1 在造血中的潜在作用，Chen 等人（2006）以时间控制的方式针对 Men1 切除。出生后小鼠中 Men1 的破坏逐渐导致总白细胞计数减少，但没有显着减少红细胞数量。造血祖细胞也减少了 Hoxa9（ 142956 ）的表达和集落形成。陈等人（2006）确定 Men1 直接激活 Hoxa9 表达，至少部分通过与 Hoxa9 基因座结合，促进赖氨酸 4（H3K4）上组蛋白 H3 的甲基化，并募集甲基化 H3K4 结合蛋白 Chd1（ 602118 ）轨迹。

除癌症风险外，据报道 MEN1 患者还有神经系统症状，包括抑郁症（MDD; 608516 ）（ Aoki et al., 1997 ）。冷等人（2018）研究了 MEN1 功能丧失的小鼠模型，并证明 menin 缺乏会增加 Nfkb（ 164011 ）诱导的 Il1b（ 147720 ））在受到轻度压力和脂多糖（LPS）注射的雄性小鼠星形胶质细胞中的水平。虽然生殖系基因敲除小鼠在出生后不久就死亡，但 Men1 的大脑特异性基因敲除是可行的，它降低了 Men1 星形胶质细胞的表达，并表现出类似抑郁的行为，例如活动能力下降和社交能力受损。当用 Nfkb 抑制剂或 Il1b 受体拮抗剂治疗动物时，抑郁表型得以挽救。冷等人（2018）还对 1,032 名 MDD 患者的人类队列进行了基因分型，并确定了一个 SNP（ rs375804228 ），优势比为 3.2。HEK293T 细胞中这种变体（外显子 10 中的 G503D 替代）的转染研究显示 p65（RELA；164014）DNA 结合减少。冷等人（2018）得出的结论是，星形胶质细胞menin缺乏或突变能够产生导致MDD的神经炎症。

▼ 等位基因变体（ 35个精选示例）：

.0001 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，LEU22ARG
Chandrasekharappa 等人在患有多发性内分泌肿瘤 I 型（MEN1; 131100 ）的先证者中（1997）鉴定了 MEN1 基因中的杂合错义突变，将残基 22 从亮氨酸变为精氨酸（L22R）。

.0002 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，4-BP DEL，NT357
在 MEN1（ 131100 ）的先证者中，Chandrasekharappa 等人（1997）从 MEN1 基因的第 357 位核苷酸开始鉴定出 4 bp 的杂合缺失。

.0003 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，1-BP DEL，416C
Chandrasekharappa et al.在来自 2 个 MEN1（ 131100 ）家族的先证者中，未知相关（1997）鉴定了 MEN1 基因中核苷酸 416（一种胞苷）的杂合 1-bp 缺失。

.0004 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1、3-BP DEL、LYS119DEL
在 MEN1（ 131100 ）的先证者中，Chandrasekharappa 等人（1997）在 MEN1 基因中发现了一个杂合的 3-bp 缺失，导致 lys119 缺失。

.0005 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，1-BP DEL，512C
Chandrasekharappa 等人在来自未知家族的 2 名 MEN1（ 131100 ）先证者中（1997）鉴定了 MEN1 基因中核苷酸 512（一种胞苷）的杂合缺失。

.0006 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，TRP198TER
在 MEN1（ 131100 ）的先证者中，Chandrasekharappa 等人（1997）在 MEN1 基因中发现了一个杂合错义突变，将密码子 198 从色氨酸转换为终止。

.0007 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1、4-BP DEL、NT735
在 MEN1（ 131100 ）的先证者中，Chandrasekharappa 等人（1997）鉴定了 MEN1 基因中 4 bp 的杂合缺失，从核苷酸位置 735 开始。

.0008 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，1-BP DEL，1132G
在 MEN1（ 131100 ）的先证者中，Chandrasekharappa 等人（1997）鉴定了 MEN1 基因中核苷酸 1132（一种鸟嘌呤）的杂合缺失。

.0009 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1、3-BP DEL、GLU363DEL
在 MEN1（ 131100 ）的先证者中，Chandrasekharappa 等人（1997）在 MEN1 基因中发现了一个杂合的 3-bp 缺失，导致 glu363 缺失。

.0010 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，TRP436ARG
在 MEN1（ 131100 ）的先证者中，Chandrasekharappa 等人（1997）鉴定了 MEN1 基因中的杂合错义突变，将密码子 436 从色氨酸转化为精氨酸（W436R）。

.0011 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，TRP436TER
在 MEN1（ 131100 ）的先证者中，Chandrasekharappa 等人（1997）鉴定了 MEN1 基因中的杂合无义突变，将密码子 436 从色氨酸转换为终止（W436X）。

.0012 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，ARG527TER
在 MEN1（ 131100 ）的先证者中，Chandrasekharappa 等人（1997）在 MEN1 基因的密码子 527 处发现了一个杂合无义突变，将精氨酸转化为终止（R527X）。

.0013 甲状旁腺腺瘤，躯体
MEN1、GLU26LYS
原发性甲状旁腺功能亢进症是一种常见疾病，年发病率约为 2,000 分之一。赫普纳等人（1997）指出，在95%以上的病例中，该病是由散发性甲状旁腺腺瘤或散发性增生引起的。有些病例是由遗传综合征引起的，例如 MEN1。然而，在大多数情况下，甲状旁腺瘤的分子基础尚不清楚。甲状旁腺腺瘤通常是单克隆的。大约 30% 的散发性甲状旁腺肿瘤在 MEN1 抑癌基因的位点 11q13 上显示多态性标记的杂合性（LOH）缺失。在 33 例散发性甲状旁腺肿瘤中（见131100），Heppner 等人（1997）在 7 例（21%）中发现了体细胞 MEN1 基因突变，而相应的 MEN1 种系序列在每位患者中均正常。所有具有 MEN1 基因突变的肿瘤在 11q13 上均显示 LOH，使得肿瘤细胞对于突变等位基因是半合子或纯合子。他们得出结论，体细胞 MEN1 基因突变有助于大量与 MEN1 综合征无关的甲状旁腺肿瘤的肿瘤发生，从而满足 Knudson 模型的特征。在具有体细胞突变的 7 例病例中，有 1 例在密码子 26（E26K）中发现了 GAG 到 AAG 的变化。

.0014 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，GLN260TER
在 MEN1（ 131100 ）的零星病例中，Agarwal 等人（1997）鉴定了 MEN1 基因中的杂合无义突变，将 glutamine-260 转化为停止（Q260X）。该患者有多个甲状旁腺肿瘤、Zollinger-Ellison 综合征和垂体前叶生长激素-催乳素大腺瘤。

.0015 肺类癌
MEN1，1-BP INS，1650C
肺类癌偶发，很少与 MEN1 相关（见131100）。德别连科等人（1997）研究了 11 种散发性肺类癌的 1 个位点的 LOH 和使用双脱氧指纹图谱的 MEN1 基因突变。此外，还研究了来自 MEN1 患者的肺类癌。在 11 个（36%）散发性肿瘤中，有 4 个 MEN1 基因的两个拷贝均失活。所有 4 个肿瘤均显示存在 MEN1 基因突变和其他等位基因缺失。观察到的突变包括 1-bp 插入（1650insC）、1-bp 缺失、13-bp 缺失和影响供体剪接位点的单核苷酸替换。每个突变都预测 MEN1 的截断或可能完全丧失。其余 7 个肿瘤既未显示 MEN1 基因突变也未显示 11q13 LOH。来自 MEN1 患者的肿瘤在 11q13 显示 LOH 和复杂的生殖系 MEN1 基因突变。

.0016 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，ARG460TER
Olufemi 等人（1998 年）证明了 4 个 MEN1 家族（131100）的受影响成员的 MEN1 基因中的 arg460 至 ter 突变（R460X ），最初由Farid 等人描述（1980）和Bear 等人（1985 年）。受影响的成员患有泌乳素瘤、肺和胸腺类癌以及甲状旁腺功能亢进。Bear 等人将这种疾病称为 MEN1 Burin 变体（1985）. 所有 4 个家庭都住在纽芬兰的布林半岛。4 个孤立确定的家庭的祖先都来自财富湾北岸方圆 20 英里范围内的一个非常小的、孤立的、现已废弃的社区。通过家谱检查没有发现单一的共同祖先，但记录的最早几代都有共同的姓氏。通过单倍型分析，Olufemi 等人（1998）证明了一个 2.5-Mb 区域的共同单倍型，所有 4 个家族的受影响成员都共享该单倍型。

.0017 脂肪瘤，体细胞
MEN1, 4-BP DEL
在散发性脂肪瘤的情况下（见131100），Vortmeyer 等人（1998）鉴定了 MEN1 基因外显子 2 中 TGTC 的缺失。在宪法 DNA 中没有发现缺失。

.0018 血管纤维瘤，躯体
MEN1, LYS135ILE
血管纤维瘤是一种良性皮肤肿瘤，可以零星发生，也可以作为与遗传性疾病相关的多发性病变发生。通常，多发性面部血管纤维瘤被认为是结节性硬化症特有的（见191100）；然而，达林等人（1997）表明血管纤维瘤也可能与 I 型多发性内分泌肿瘤有关。Boni 等人（1998）研究了 MEN1 基因是否可能与散发性血管纤维瘤有关。为此，他们分析了 19 例散发的面部血管纤维瘤（见131100）用于使用基于 PCR 的 SSCP 和测序分析的 MEN1 基因突变。所有患者均无结节性硬化症和 MEN1 病家族史。在 2 个肿瘤中检测到异常条带：一个突变是核苷酸 517 处的 A 到 T 转换，将密码子 135 从 AAG（lys）变为 TAG（ile）；第二个突变是在核苷酸 1184 和 1185 处将 GG 转换为 AA，导致密码子 358 从 GAG（glu）变为 GAA（也是 glu）和密码子 359 从 GAG（glu）变为 AAG（lys）（ 613733.0019 ）。突变分别在外显子 2 和 8 中。突变仅在肿瘤 DNA 中观察到，而在正常对照组织中未观察到。使用 MEN1 基因两侧的 2 个多态性标记进行的 LOH 分析显示，在 19 个血管纤维瘤中的任何一个中都没有 LOH，包括 2 个显示突变。

.0019 血管纤维瘤，躯体
MEN1、1184GG-AA、GLU359LYS
参见613733.0018和Boni 等人（1998 年）。

.0020 甲状旁腺功能亢进症，家族性隔离原发性，男性 1 型
MEN1、GLU255LYS
在一个高加索英国家庭中，来自 2 代的 7 名家庭成员患有原发性甲状旁腺功能亢进症，Teh 等人（1998）发现受影响的成员在外显子 4 的密码子 255（GAG 到 AAG）中有种系错义突变，导致氨基酸从谷氨酸变为赖氨酸（glu255 到 lys）。cDNA 763 位核苷酸的 G 到 A 转变也产生了突变等位基因的 HindIII 限制性切割位点。这似乎是第一项证明家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症可以作为 MEN1 变体发生的研究（131100）。遗传模式为常染色体显性遗传，外显率高。临床上，甲状旁腺功能亢进病程相当温和，2 名受影响的受试者拒绝手术但未出现明显并发症就证明了这一点。病理上，多发性甲状旁腺疾病与 MEN1 一致。在 2 个人中，Teh 等人（1998）证明了甲状旁腺肿瘤中杂合性（LOH）的缺失，这与 Knudson 2-hit 模型一致。

.0021 甲状旁腺功能亢进症，家族性隔离原发性，MEN1 变体
MEN1, VAL184GLU
Fujimori 等人对一名 61 岁的日本妇女和她的 2 个儿子，年龄分别为 38 岁和 33 ，均因甲状旁腺腺瘤而出现甲状旁腺功能亢进（见 MEN1, 131100）（1998）证明了外显子 3 中密码子 184 处的 T 到 A 颠换，预计会导致氨基酸从缬氨酸变为谷氨酸（V184E）（Fujimori et al.（1998）错误地将核苷酸变化描述为转变，将氨基酸变化描述为缬氨酸到谷氨酰胺。这种变化可能是 GTG（val）到 GAG（glu）；Fujimori（1999）证实了这一点。）

.0022 肾上腺腺瘤，躯体
MEN1，THR552SER
由于 11q13 杂合性缺失发生在约 20% 的散发性肾上腺肿瘤中，而肾上腺病变（大部分是良性的）发生在高达 40% 的 MEN1 家族患者中，因此 MEN1 被认为是这些病变中的主要候选基因。舒尔特等人（1999）研究了 15 名散发性肾上腺腺瘤患者（见131100）和 1 名多结节增生患者。在 16 名患者中，4 名偶然发现肿块（“偶发瘤”），5 名患有 Conn 综合征，6 名患有库欣综合征（219080），9 名患有高性激素分泌。舒尔特等人（1999）对 14 例散发性肾上腺腺瘤和 1 例肾上腺增生患者进行 menin 基因的直接 DNA 测序。他们在激素无活性的肾上腺腺瘤中发现了 1 个杂合错义突变，即 thr552 至 ser。这是 MEN1 基因突变导致作为 MEN1 疾病的一部分发生的散发形式肿瘤的另一个例子。其他例子包括甲状旁腺腺瘤、胃泌素瘤和支气管类癌。

.0023 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，HIS139ASP
斯特拉基斯等人（2000）报道了一个 5 岁男孩患有家族性 MEN1（ 131100 ）的 2.3 厘米垂体巨腺瘤。他出现生长加速、肢端肥大症特征和高催乳素血症。propositus 及其受影响亲属的种系 DNA 在 MEN1 基因中有一个杂合点突变，导致 his139 到 asp 的替换。该患者在任一 MEN1 等位基因中均未检测到其他可检测的种系突变。DNA 测序和使用 MEN1 基因组 DNA 序列探针的 FISH 均显示在垂体肿瘤中缺失了 1 个 MEN1 基因拷贝，而不是在正常 DNA 中缺失，证明 MEN1 的“第二次打击”是肿瘤原因。作者指出，该患者代表了 MEN1 中任何病态内分泌肿瘤的最早表现。

.0024 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，IVS4，GA，-9
在 7 个与 MEN1（ 131100 ）无关的家庭中，Turner 等人（2002 年）在 MEN1 基因的内含子 4 中的核苷酸 5168 处发现了 G 到 A 的转变，这导致内含子 4 中出现了一个新的受体剪接位点。使用这个新的受体位点会导致 7 bp 5-prime 的掺入到自然发生的受体剪接位点，导致移码和过早终止。

.0025 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，3-BP DEL，2641GAA
在患有 MEN1（ 131100 ）的家庭的受影响成员中， Turner 等人（2002）在 MEN1 基因的密码子 118-119 处发现了 GAA 的 3 bp 框内缺失的杂合性。特纳等人（2002）注意到该突变已在其他 8 个 MEN1 家族中报告；Bassett 等人记录了这种突变（1998 年）。

.0026 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，4-BP DEL，4480CAGT
在患有 MEN1（ 131100 ）的家庭的受影响成员中， Turner 等人（2002）发现 MEN1 基因外显子 3 中涉及密码子 209 至 211 的 4 bp 缺失的杂合性。预计该突变会在 11 个氨基酸后导致移码和过早终止。

.0027 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1, ASP418ASN
在 2 个 MEN1（ 131100 ）家庭的受影响成员中，Turner 等人（2002）在 MEN1 基因外显子 9 的核苷酸 7262 处发现杂合 G 到 A 转换，导致 asp418 到 asn（D418N）氨基酸变化。

.0028 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，1-BP DEL，7773C
在 1 个具有 MEN1（ 131100 ）的家庭中，Turner 等人（2002）发现 MEN1 基因第 10 外显子第 7773 位 C 核苷酸缺失的杂合性，导致密码子 516 后 42 个氨基酸的移码和提前终止。

.0029 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，CYS354TER
Balogh 等人在一名患有 MEN1（ 131100 ）的女性中（2004）鉴定了 MEN1 基因外显子 8 中的杂合 C 到 A 颠换，导致 cys354 到 ter（C354X）突变。这名妇女在 25 岁时首次接受了腹部不适和左上腹痛的调查。腹部超声和 CT 扫描发现了一个巨大的胰腺肿瘤。临床研究确定了临床无功能胰腺神经内分泌肿瘤的诊断，患者接受了远端胰腺切除术。组织学证实为胰腺分化良好的多结节性神经内分泌肿瘤。在手术过程中，从腹壁去除了一个皮下脂肪瘤。两天后，患者出现原发性甲状旁腺功能亢进，手术切除了 2 个增大的甲状旁腺。她的家族史并不显着，

.0030 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，6-BP INS，NT879
在一个具有 MEN1（ 131100 ）且易患胰岛素瘤的日本家庭的 3 名成员中， Okamoto 等人（2002 年）在 MEN1 基因的第 4 外显子 878insCTGCAG 中发现了一个杂合的种系突变（在 878 位核苷酸之后插入 6 个核苷酸），导致在 menin 蛋白（256insLQ）的第 256 位氨基酸之后插入 2 个氨基酸 leu-gln ）。作者指出，CTGCAG 是一个回文序列，在野生型等位基因中从核苷酸 879 到 890 重复两次。Okamoto等人（2002）发现对 72 名 MEN1 患者的卡方分析存在显着差异（p = 0.0022），有或没有外显子 4 种系突变，有或没有胰岛素瘤，并表明胰岛素瘤发展与 JunD 结合的外显子 4 突变之间可能存在相关性发生。

.0031 甲状旁腺功能亢进症，家族性隔离原发性
MEN1，IVS9，GA，+1
在一个患有家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症（FIHP；145000）的智利家庭中， Carrasco等人（2004）鉴定了肿瘤抑制基因 MEN1 基因的核苷酸 7361 处的杂合 G 到 A 转换。该突变位于内含子 9（IVS9+1G-A）的第一个碱基。所有 11 名甲状旁腺功能亢进的家庭成员都是内含子突变的杂合子。在用携带跨越外显子-内含子 9 和 10 的编码区的小基因转染的 COS 细胞中进行了体外研究，该编码区具有突变型和野生型序列。RT-PCR 分析显示突变的 MEN1 基因中的异常 mRNA（829 bp）比正常转录本（629 bp）更大。较长的PCR产物包括外显子9、未剪接的内含子9和外显子10的一部分。来自患者血液的MEN1 mRNA的RT-PCR证实成熟mRNA中存在未剪接的内含子9。

.0032 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，12-BP DEL，NT1466
在 19 名芬兰 MEN1（ 131100 ）先证者中，Teh 等人（1998 年）在 6 个具有相同 11q13 单倍型的家族和 2 个孤立病例中发现了一个杂合的 1466del12 突变，表明一个共同的创始人。

埃伯林等人（2004）使用教堂记录和 MEN1 家庭信息来检测芬兰北部流行的 2 种突变的创始人夫妇，1466del12 和 1657insC（ 613733.0033 ）。他们将 8 个携带 1466del12 突变的家庭的根源追溯到奥卢以东约 45 公里的一个小村庄，创始人夫妇分别于 1705 年和 1709 年出生在此。

.0033 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，1-BP INS，1657C
埃伯林等人（2004）使用教堂记录和 MEN1（ 131100 ）家庭信息来检测芬兰北部流行的 2 种突变的创始人夫妇，1466del12（ 613733.0032 ）和 1657insC。1657incC突变的四个家庭可以追溯到1844年和1846年出生于奥卢东北200公里的一对夫妇，距离最小的只有4代。作者指出，虽然最普遍的突变（1466del12；613733.0032）是一种独特的芬兰突变，但 1657delC 突变似乎是一个热点，因为它已在 5 个不同的 MEN1 人群中发现（Guo 和 Sawicki，2001 年）。

.0034 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，IVS5，GA，+1
弗兰克-劳埃等人（2005）报道了一个同时存在 MEN1 基因突变的家族，导致多发性内分泌肿瘤伴复发性甲状旁腺功能亢进（ 131100 ）和 RET 基因（Y791F; 164761.0034）），仅此一项不产生临床表型，甲状腺髓样癌的风险低，也暗示嗜铬细胞瘤和原发性甲状旁腺功能亢进的发病率低。在 MEN1 基因的内含子 5 中 +1 位 G 到 A 的杂合取代破坏了剪接供体位点的共有序列。预计这将导致该位置的无义肽序列和蛋白质合成的过早终止。两名携带两种突变的患者具有典型的 MEN1 表现；第三名携带这两种突变的患者，在报告时为 6 ，没有临床表现。作者得出结论，这 2 个突变不相互作用。

.0035 多发性内分泌肿瘤，I 型
MEN1，IVS3DS，GA，+1
在患有 MEN1（ 131100 ）的 3 代家庭的受影响成员中， Canaff 等人（2012）确定了 MEN1 基因的内含子 3 中的杂合 G 到 A 转换。患者淋巴母细胞显示出野生型转录物以及具有 35 个氨基酸（184_218）的框内缺失的异常转录物。体外研究和对患者细胞的研究表明，突变转录物被表达并能够介导对某些转录调节因子活性的正常抑制，包括 JunD（ 165162 ）。然而，它在介导 TGF-β（ 190180 ）刺激的 Smad3（ 603109）肿瘤抑制活性。与来自未受影响的家庭成员的细胞相比，患者的类淋巴母细胞增殖更快，并且对 TGF-β 的细胞抑制作用的反应更小。卡纳夫等人（2012）得出结论，这种突变的 menin 异构体通过选择性丢失 TGF-β 信号通路导致细胞增殖失控，从而促进了 MEN1 的发展。