耳聋，常染色体隐性遗传 103 ; 氯化物细胞内通道 5

氯离子细胞内通道参与各种亚细胞区室中的氯离子转运。CLIC5 与胎盘微绒毛的细胞骨架特别相关（Berryman 和 Bretscher，2000）。

▼ 克隆与表达

通过对从胎盘微绒毛提取物中分离的 F-肌节蛋白（见102610）和埃兹蛋白（VIL2；123900 ）相互作用的蛋白质进行生化分析，然后搜索 EST 数据库并高严格筛选胎盘 cDNA 文库，Berryman 和 Bretscher（2000 ）获得了编码 32-kD 蛋白 CLIC5 的 cDNA。推导出的 251 个氨基酸的蛋白质与 CLIC4（ 606536 ）、CLIC3（ 606533 ）、CLIC2（ 300138 ） 和 CLIC1（ 602872 ） 有 76%、52%、66% 和 63% 相同）， 分别。它包含 2 个高度保守的疏水结构域以及 3 个参与内化信号基序的保守酪氨酸。Northern 印迹分析显示心脏和骨骼肌中主要的 6.4-kb 转录物以及次要的 3.8-和 2.3-kb 转录物的高表达，在肾脏、肺和胎盘中具有中等水平。与整个胎盘组织相比，CLIC5 的表达在微绒毛提取物中富集。免疫荧光显微镜显示在滋养层上皮的顶端表面表达最高。

山高等人（2015）发现 CLIC5 在胎儿和成人人体组织中广泛表达。胎儿内耳中的表达比表达水平最低的胎儿肝脏高出 26 倍。在骨骼肌、心脏和肾脏中也发现了高 CLIC5 表达。

▼ 基因功能

使用免疫印迹分析，Berryman 和 Bretscher（2000）观察到 CLIC5 与 ezrin 残基 475 至 586 的强结合，而 CLIC4 的结合低且 CLIC1 的结合不可检测。

通过在平面脂质双层上重组重组人 CLIC5，Singh 等人（2007）表明 CLIC5 形成了一个复杂的多导通道，对 Na+、K+ 和 Cl- 的渗透性几乎相同。CLIC1 和 CLIC5 产生的电流通过将纯化的血小板 F-肌节蛋白（见102560）添加到双层的细胞质表面而被强烈且可逆地灭活。F-肌节蛋白的抑制被F-肌节蛋白的破坏逆转。

▼ 测绘

Scott（2002）基于 CLIC5 序列（GenBank AF216941 ） 和染色体 6 克隆 RP3-447E21（GenBank AL050336 ）之间的序列相似性，将 CLIC5 基因对应到染色体 6p21.1-p12.1 。

▼ 分子遗传学

Seco 等人的 2 名同胞是土耳其近亲出生，患有早发性常染色体隐性耳聋 103（DFNB103; 616042 ）（2015）在 CLIC5 基因（C32X; 607923.0001 ） 中发现了一个纯合截断突变。通过纯合子作图和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离（Seco et al.（2015）将这种疾病命名为该家族的常染色体隐性耳聋-102，但该名称已被赋予另一种耳聋形式；参见615974）。对 200 多名荷兰或西班牙听力受损先证者的 CLIC5 基因突变进行筛查，未发现任何其他突变。

山高等人（2015）指出，表型与在“Jitterbug”小鼠突变体中观察到的相似，这是由隐性无效 Clic5 等位基因引起的（参见动物模型）。

▼ 动物模型

'Jitterbug'（jbg/jbg） 突变小鼠是一种常染色体隐性遗传表型，其特征是明显的头部摆动和盘旋行为，无法游泳，表明前庭功能障碍。突变小鼠也表现出听力丧失，发展为完全耳聋。加格农等人（2006）发现与对照组相比，12 个月大的 jbg/jbg 小鼠的 Corti 器官严重退化，螺旋神经节细胞密度降低。前庭毛细胞呈进行性退化，先影响外毛细胞，后影响内毛细胞。Jbg/jbg 突变小鼠也表现出肺气肿样肺​​部病变，肺泡空间逐渐扩大。连锁分析和候选基因分析确定表型的原因是 Clic5 基因中的纯合基因内缺失导致截短的蛋白质。对野生型小鼠胚胎的研究表明，Clic5 在内耳毛束的基底区域表达。在耳蜗发育过程中，Clic5 与 Kolliker' 的齿间细胞和柱状上皮细胞顶端表面的微绒毛密切相关。s器官和内外毛细胞的静纤毛。表达模式与 radixin（RDX;179410），表明 CLIC5 与毛细胞静纤毛中的根蛋白结合，可能有助于形成或稳定质膜和细胞骨架丝状肌节蛋白核心之间的连接。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 耳聋，常染色体隐性遗传 103（1 个家族）
CLIC5, CYS32TER
Seco 等人的 2 名同胞是土耳其近亲出生的，患有早发性进行性常染色体隐性耳聋 103（DFNB103; 616042 ）（2015）在 CLIC5 基因中发现了一个纯合的 c.96T-A 颠换，导致 cys32-to-ter（C32X） 替换。通过纯合子图谱和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离，并且不存在于 Exome Variant Server 数据库、222 个土耳其对照等位基因或 1,302 个内部外显子组中。