肌病，先天性结构核心和 Z 线异常

具有结构化核心和 Z 线异常的先天性肌病（MYOCOZ） 是由染色体 1q43 上的 ACTN2 基因（ 102573 ） 的杂合突变引起的。

ACTN2 基因的杂合突变也可导致 MPD6（ 618655 ），这是一种迟发且不太严重的肌病。

▼ 临床特征

Lornage 等人（2019）报告了 2 名不相关的患者患有类似形式的先天性肌病，其严重程度各不相同。患者 1 是一名 45 岁男性，在新生儿期出现张力减退和喂养困难。心脏扩大和心力衰竭在 2 个月大时被诊断出来，但在治疗后 6 个月大时消失。他行走延迟，儿童时期表现出弥漫性肌肉无力和眼外肌无力，十几岁时出现脊柱侧弯，17 岁时无法行走。后来他表现出呼吸功能不全，需要进行气管切开术。成年后，他出现眼瘫、轻度面部无力、高弓腭、近端和远端肌肉严重无力、挛缩和颈部肌肉无力。血清肌酸激酶正常。第二名患者是一名 40 岁的女性，她在 7 岁左右出现近端肌无力。这种疾病是进行性的：她在 27 岁时开始使用轮椅，并在 32 岁时出现上肢近端无力。作为成年人，她有面部无力、高拱形上颚、弥漫性肌肉无力和萎缩、轻度脊柱侧弯和呼吸轻度下降肺活量。她没有眼瘫。两名患者的骨骼肌活检均显示纤维大小变异性、1 型纤维优势、内部细胞核、结缔组织增加以及杂乱无章和萎缩的纤维。有一些蛋白质聚集体。氧化研究显示许多小的结构化核心，其中许多位于肌膜下方。

▼ 遗传

Lornage 等人在 MYOCOZ 患者中发现了 ACTN2 基因的杂合突变（2019）从头开始​​。

▼ 分子遗传学

在 2 名无关的 MYOCOZ 患者中，Lornage 等人（2019）鉴定了 ACTN2 基因中的从头杂合突变（L727R，102573.0008和框内缺失，102573.0009）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中未发现。此外，对于 ACTN3 基因（ 102574.0001 ） 中的常见 R577X 多态性，患者 1 是杂合子，而患者 2 是纯合子。对 L727R 突变患者骨骼肌的蛋白质印迹分析和对转染该突变的细胞的分析显示正常的蛋白质表达、二聚化和定位。

▼ 动物模型

Lornage 等人（2019）发现，人类突变 ACTN2 L727R 在斑马鱼胚胎中的表达导致孵化缺陷、肌节变小、背侧弯曲和运动功能受损，尽管蛋白质表达水平没有受到影响。与野生型相比，突变鱼的骨骼肌显示出明显的肌原纤维紊乱、异常的 Z 线和异常的肌节蛋白-肌球蛋白相互作用。AAV 介导的 3 周龄小鼠肌肉中突变的表达导致最大力量降低以及 Z 线组织和核心形成异常。两种动物模型的发现都概括了人类的表型。