先天性成骨不全

II 型成骨不全症（OI2）是由 COL1A1 基因（ 120150 ）或 COL1A2 基因（ 120160 ）中的杂合突变引起的。

▼ 说明

II 型成骨不全症是一种以骨脆性为特征的疾病，有许多围产期骨折、长骨严重弯曲、矿质化和围产期呼吸功能不全导致的死亡（Sillence 等人，1979 年；Barnes 等人，2006 年） .

另请参阅 VII 型成骨不全症（ 610682 ），这是一种由 CRTAP 基因（ 605497 ）突变引起的致死性 OI 的常染色体隐性遗传形式。

▼ 临床特征

从形态上看，似乎有 2 种形式的先天性 OI，一种是细骨型和一种宽骨型。Remigio 和 Grinvalsky（1970）报道的男性和女性同胞很好地说明了后者。然而，诊断是有问题的，因为一个有晶状体脱位、主动脉缩窄，以及心脏瓣膜和主动脉的结缔组织中的嗜碱性和粘液性变化，而另一个在主动脉中具有不太明显的相同性质的变化。父母血缘关系被否认。夏皮罗等人（1982）认为Remigio 和 Grinvalsky（1970）报道的同胞可能有另一个变异，因为有明显的骨骼外特征。McKusick（1972）在图 8-3 中也说明了宽骨型和图 8-5 中的细骨型。成骨不全症的“宽骨”形式和 IA 型软骨形成（ 200600 ）具有相似之处。在后一种情况下，肋骨很薄，容易骨折，但四肢的长骨严重缩短和弯曲。

在澳大利亚的一项研究中，Sillence 等人（1979 年）遇到了一种看似隐性遗传的致命围产期 OI，其股骨和肋骨呈放射线皱褶 - “宽骨”型。

通过扫描电子显微镜，Levin 等人（1982 年）在 10 个月大时死于肺炎的先天性 OI 病例中没有发现牙齿异常。由于在报告病例中描述了异常，这些结果可能反映了先天性 OI 的异质性。莱文等人（1982）建议该案例最适合Sillence 等人的 OI 类型 III（1979 年）。他们同意Sillence 等人的观点（1979 年） “先天性”一词的用处有限，因为它仅表明骨折在出生时就存在——这一特征可能发生在 I 型（166200）、II 型或 III 型（259420）中。

Elejalde和Mercedes de Elejalde（1983）观察了一个家庭，其中第四个孩子患有OIC并在出生后数小时死亡，并且在第五次怀孕时在妊娠17周时通过超声检查诊断出OIC。诊断基于所有骨骼的低回声特性、颅骨和胸腔形状异常、肋骨远端变薄、长骨短而变形，干骺端宽而骨干薄。

Buyse 和 Bull（1978）报道的3 个同胞（见259410）的影像学表现与 Sillence 的 A 组（见 HISTORY）没有区别，软骨组织病理学也相同；然而，低出生体重、小头畸形和白内障也存在。当然，这些患者可能是纯合子，因为 2 个孤立但相关的突变或小的染色体畸变。

拜尔斯等人（2006）发表了疑似 OI 遗传评估的实践指南。

▼ 遗传

已经提出成骨不全症的常染色体隐性遗传，但在大多数经过充分研究的病例中，发现诊断是错误的，或者父母因 I 型胶原基因的杂合突变而被嵌合。斯马尔斯等人（1961）、McKusick（1962）、Awwaad 和 Reda（1960）等人描述了有 2 个或更多同胞被认为患有 OIC 但父母表面上正常的家庭。这可能是具有广泛表现力的显性特征，不需要隐性解释。然而，汉哈特（Hanhart）（1951）描述了一个近交系，其中有 5 个同胞中的受影响成员。在这里，生发嵌合现象并不是一个令人满意的解释。在所有此类研究中，必须注意不要混淆低磷酸酯酶症（例如，241500 ）用于成骨不全症。

Kaplan 和 Baldino（1953）描述了一个来自阿尔及利亚南部的近交、讲阿拉伯语、一夫多妻的教派，称为莫扎比特人的亲属。9例发生在后代的4个兄弟姐妹中。卡普兰等人（1958 年）和Laplane 等人（1959），在同一亲属的后续行动中，描述了19个案例。包括Freund 和 Lehmacher（1954）和Rohwedder（1953）在内的几位作者都注意到了父母血缘关系；后者描述了一个父母是兄弟姐妹的案例。

Meyer（1955）报道了一名精神缺陷女性的 11 名后代中的一些患有“非典型成骨不全症”，这些孩子是由她自己的父亲所生。表现是人字缝区域的自发性骨折、全身性骨质疏松症和蠕虫骨。没有出现蓝色巩膜和耳聋。

Young 和 Harper（1980）得出结论，常染色体隐性遗传不太可能适用于大多数 OIC 病例，包括“粗骨”品种。他们掌握了 79 例出生时出现多处骨折的病例的信息。只有 3 个家庭有超过 1 个受影响的孩子由正常父母所生，79 个家庭中只有 1 个有近亲。经验性复发风险指趾可能更接近 3% 而不是 25%。

汤普森等人（1987 年）认为，由于父母血缘关系和多个受影响的同胞的频率，隐性遗传可能适用于 II 型 OI 的 Sillence 亚类 B 组（见历史）。另一方面，在 A 组的情况下，显性遗传的证据很充分（Young 等人，1987 年）。杨等人（1987 年）确定了 30 例经放射学证实的 Sillence A 组亚类的 II 型成骨不全症。所有病例均为孤立病例，有 19 名未受影响的前生同胞和 19 名未受影响的后生同胞。两组父母都是亚洲人，是近亲。观察到父亲年龄效应。

拜尔斯等人（1988）收集了 71 名围产期致死性 OI 先证者的家庭数据和 X 线照片，并分析了由 43 名先证者、19 对父母和另外 4 名先证者各自的单亲培养的真皮成纤维细胞合成的胶原蛋白。在有完整数据的 65 个家庭中，5 个家庭出现 OI II 复发，70 名同胞中有 6 名（8.6%）受到影响。2个复发家系，影像学表型较其余家系轻；其中1个家庭是近亲，提示常染色体隐性遗传。在其余 3 个家庭中，没有血缘关系的证据，但在其中一个家庭中，怀疑母亲存在性腺嵌合，因为 3 个受影响的孩子是由 2 个不同的父亲所生。

道等人（1990）报道了一个非凡的家庭，其中 6 名具有正常、无关父母的同胞发生了致命的瘦骨型 OI。道等人（1990）提出这是一个显性突变的性腺嵌合现象。

博纳迪奥等人（1990）描述了一个明显纯合子的婴儿，其 COL1A1 基因（ 120150.0039 ）中的点突变是内含子 14 剪接供体位点 +5 位置的 G 到 A 转变。在父母双方中，他们都是正常且无关的，博纳迪奥等人（1990）发现所有研究的细胞都没有突变。然而，他们发现了 17 号染色体的单亲二体性的证据（Bonadio，1990）。这种突变与单亲二体性相结合，可能是该婴儿突变在功能上纯合状态的原因。Bonadio（1992）没有机会进一步研究这种可能性。

在致命的先天性 OI 中观察到了人们可能称之为伪隐性遗传的现象，如前所述，它几乎总是一种新的常染色体显性突变。科恩等人（1990）和爱德华兹等人（1992）观察到 2 只后代患有致命的 OI，并在 1 只父母中表现出嵌合现象。第一种情况，突变位于COL1A1基因（120150.0016），母亲有嵌合体，受轻微影响。在第二种情况下，突变发生在 COL1A2 基因（120160.0019）中，并且是马赛克的父亲。他唯一的 OI 表现是比他未受影响的男性亲属身材矮小和轻度牙本质发育不全。

Orioli 等人对 106 例非家族性成骨不全症患者的父亲年龄进行了调查，并与匹配的对照组进行了比较（1995）发现在南美合作中平均父亲年龄仅略微升高，而在意大利合作中没有增加。这与在 78 名软骨发育不全（100800名）患者中的发现形成对比，其中父亲的平均年龄大大增加，而在 64 名致死性发育不良（见187600 名）患者中，平均父亲年龄的升高不那么显着。

Cole 和 Dalgleish（1995）估计复发率为 7%，这是由于 1 名父母的生殖细胞嵌合。

Tsipouras 等人从一系列总计 65 个（40M；25F）的 39 个病例的分子遗传学研究中得出（1985）得出结论，大多数 OI II 病例是新显性突变的结果。他们没有观察到父母年龄的影响。

霍维茨等人（1985）提供的证据表明，母体性腺嵌合导致 3 名患有 OI II 的婴儿与 2 名不同的父亲。

▼ 生化特征

Trelstad 等人在一个已故的 4 天大的 OIC 婴儿中（1977）发现骨胶原蛋白的羟赖氨酸和软骨胶原蛋白含量是正常值的两倍，增加了 55%。共价结合的葡萄糖和半乳糖的水平成比例地增加。弗朗西斯等人（1981）在患有严重 OI 的儿童的临床正常父母中发现 α-1（I）与 α-2（I）以及 α-1（III）与 α-2（I）的比率增加。

Barsh 和 Byers（1981）重新研究了来自约翰霍普金斯医院的一名围产期致死性成骨不全症患者的培养细胞。该案例是Penttinen 等人报告的基础（1975）提供了证据表明一种形式的 OIC 在 I 型胶原蛋白的合成方面存在缺陷。Heller 等人报道了该病例的临床发现（1975）和培养的成纤维细胞也由Delvin 等人研究（1979），斯坦曼等人（1979）和Turakainen 等人（1980 年）。巴什和拜尔斯（1981）发现这些细胞产生了 2 条不同的 I 型胶原蛋白 pro-α-1 链，它们以相同的速率合成。溴化氰肽的分析表明，两条链的一级结构不同。因此，I 型前胶原的结构异常阻止了该分子的正常分泌，导致 I 型前胶原与其他细胞外基质分子的比例异常低。在 4 名表型相同的患者中，证实了 I 型前胶原分泌缺陷。因此，虽然致命的先天性 OI 可能是异质的，但其中一种形式可能是常染色体显性遗传的新突变，并且在 I 型胶原蛋白的分泌方面存在缺陷。

拜尔斯等人（1984）根据新的生化信息进行了更新。

▼ 分子遗传学

在对Penttinen 等人的患者材料的研究中（1975）和海勒等人（1975）、Williams 和 Prockop（1983）发现 pro-α-1（I）基因中约 500 bp 的缺失。另见Chu 等人（1983）. 这可能是胶原基因缺陷的第一个特征。删除在任一侧的寄存器中留下编码序列。结果，突变的等位基因被表达，由成纤维细胞合成的前α1链的一半被缩短了大约80个氨基酸。由成纤维细胞合成的四分之三的原胶原三聚体含有 1 或 2 条缩短的 pro-α 链。缩短使得前胶原分子中甚至存在 1 个突变的 pro-α-1 链阻止它折叠成三螺旋结构。含有 1 或 2 个突变 pro-α-1 链的三聚体被迅速降解。Prockop（1984）将此称为“蛋白质自杀”。在进一步的研究中，楚等人（1985）表明缺失消除了三螺旋结构域的 3 个外显子。重排的末端位于 2 个短反向重复序列内，这表明这些 DNA 元件的自我互补性质有利于形成作为缺失基础的中间体。患者的成纤维细胞含有升高的 III 型胶原蛋白（ 120180 ） mRNA。解释了临床表现的严重程度（在分娩过程中头部和手臂撕脱）。pro-α-2 链的无效等位基因的有害影响要小得多（de Wet 等人，1983 年）。

斯坦曼等人（1982 年）和Steinmann 等人（1984）研究了一名患有致命围产期 OI（和手臂撕脱）的男性新生儿的材料。母亲患有马凡氏综合症，其他几名亲属成员也患有马凡氏综合症，包括 OI 先证者的 2 个同胞。父亲身体健康，年轻。婴儿的真皮较薄，胶原原纤维的直径比正常人小，成纤维细胞显示扩张的内质网充满颗粒状物质。培养的成纤维细胞合成了大约等量的 2 种不同种类的 pro-α-1（I）链。一链正常；另一个在 COOH 末端溴化氰肽 α-1（I）CB6 的三螺旋部分含有半胱氨酸。含有 2 个突变链拷贝的胶原蛋白分子形成通过链间二硫键连接的 α-1（I）-二聚体。含有 1 或 2 个突变链的分子分泌延迟，并经历过度的翻译后修饰，导致赖氨酰羟基化和羟氨酰糖基化增加。三螺旋形成的延迟似乎是增加修饰的原因。父母双方都没有明显的胶原蛋白异常。作者怀疑存在用半胱氨酸取代甘氨酸的点突变。这可能是第一个已知的胶原基因点突变的例子（作者怀疑存在用半胱氨酸取代甘氨酸的点突变。这可能是第一个已知的胶原基因点突变的例子（作者怀疑存在用半胱氨酸取代甘氨酸的点突变。这可能是第一个已知的胶原基因点突变的例子（斯坦曼，1983 年）。母亲的马凡综合征的作用尚不清楚；该家族中马凡综合征的分子缺陷尚未确定，也不知道婴儿是否从母亲那里遗传了马凡基因。I 型胶原蛋白的三螺旋结构域不含半胱氨酸。它由重复的三联氨基酸 Gly-XY 组成，其中 X 和 Y 是除色氨酸、酪氨酸和半胱氨酸之外的任何氨基酸，最常见的分别是脯氨酸和羟脯氨酸。III 型胶原蛋白在其三螺旋结构域中含有半胱氨酸（和酪氨酸）这一事实可能表明它在 I 型胶原蛋白中取代 X 或 Y 不会像这里观察到的那样具有破坏性影响。在Steinmann 等人认为的致命案例中（1984）代表点突变，科恩等人（1986）确实发现在 I 型胶原蛋白（ 120150.0018 ）的一半 α-1（I）链的三螺旋部分的第 988 位用半胱氨酸取代甘氨酸）。该突变破坏了形成三螺旋所必需的（GXY）n 模式。这一自然实验确立了能够产生致死性疾病的最小突变，其致死性表明了严格维持胶原基因结构的选择性机制。可以解释 OI II 表型的可能高突变率，其频率可能至少与每 60,000 例新生儿中的 1 例一样频繁，即使其中大多数是此处描述的类型的显性遗传。COL1A1 基因可能是致命突变的一个大靶点，因为编码三螺旋三肽 Gly-XY 的重复 GGN-NNN-NNN 核苷酸序列的前 2 个位置的任何变化如果发生在该部分可能是致命的编码三螺旋羧基末端一半的基因。

由于在 COL1A1（ 120150.0018 ）的第988 位用半胱氨酸取代甘氨酸处于GXY 三联体的关键第一个位置，因此杂合状态下的突变导致了致命的临床表现。序列数据证实突变是单碱基 G 到 T 变化（Cohn 等，1986）。相反，Steinmann 等人（1986）发现在另一个家族的 α-1 链的同一结构域中半胱氨酸的取代导致轻度常染色体显性 OI（ 166200 ）。差异是由于半胱氨酸的替代是 X 或 Y 而不是 GXY 三联体中的 G。

▼ 基因型/表型相关性

博甸等人（2009）筛选了来自 62 名围产期致死性 OI 的无关个体的 DNA 样本，并在 59 份样本中发现了 COL1A1 或 COL1A2 突变，在 3 份样本中发现了 CRTAP 或 LEPRE1（ 610339 ）突变。作者在 COL1A1 和 COL1A2 基因中发现了 61 个不同的杂合突变，包括 5 个意义不明的非同义罕见变异。报道了 COL1A1 基因中的 60 个 SNP（包括 17 个新变体）和 COL1A2 中的 82 个 SNP（包括 18 个新变体）。他们的研究结果表明，严重/致命 OI 中 CRTAP 和 LEPRE1 隐性突变的频率为 5%。用于预测 COL1A1 链三螺旋结构域内甘氨酸取代结果的计算机模型以 90% 的准确度预测致死率（29 个突变中的 26 个）。

高木等人（2011）研究了 4 名日本患者，包括 2 名无血缘关系的患者，作者称之为“经典 OI IIC”（见历史）和 2 名具有“OI IIC”特征但管状骨变形较少（OI 致密骨变体）的同胞。他们的父母没有血缘关系。在同胞和 1 名散发患者中，他们发现了 COL1A1 的 C 前肽区域的杂合突变（120150.0069和120150.0070，分别），而在其他散发患者中未发现该区域的突变。家族基因分析显示，临床上未受影响的同胞父亲的突变体细胞嵌合，而他们的母亲和健康的姐姐没有突变。2 例散发病例的组织学检查显示干骺端海绵体中有一个宽阔、相互连接的软骨小梁网络，具有薄的骨缝。在骨干海绵体中也发现了厚的软骨小梁（软骨核心）。软骨细胞柱状化显得有些不规则。这些变化不同于在其他致命或严重 OI 病例中发现的狭窄而短的干骺端小梁。高木等人（2011）得出结论，COL1A1 基因中的杂合 C-前肽突变可能导致 OI IIC 伴有或不伴有长骨扭曲，并且 OI IIC 似乎是作为常染色体显性遗传性状遗传的。

▼ 命名法

常染色体隐性遗传形式的致死性 OI 被命名为 OI VII（ 610682 ），此前曾被命名为 OI IIB（OI2B）。在短时间内，常染色体显性遗传形式的致死性 OI（OI II; OI2）被命名为 OI IIA（OI2A）。

▼ 历史

沉默等人（1984）回顾了 48 例围产期致死型 OI（OI II 型）并根据影像学特征将其细分为 3 类：A 组（38 例）--短、宽、“皱缩”的长骨、胫骨成角和连续串珠肋骨；B组（6例）——股骨短、宽、皱缩，胫骨成角但肋骨正常或肋骨不完整；C组（4例）——长、细、建模不充分的长骨，多处骨折，肋骨薄。有 33 个家庭的分离分析信息可用。有 6 个家庭的两个或更多同胞受到影响；作者对这6个家庭中的3个家庭进行了检查，发现属于A组，2个属于B组，1个属于C组。父母有1个A型家庭和1个C型家庭。平均父亲年龄为没有增加。沉默等人（1984）得出结论，大多数 OI II 病例代表一种常染色体隐性遗传病。然而，Barsh 和 Byers（1981）的研究提供的生化证据表明，明显存在一种常染色体显性遗传形式，即成纤维细胞合成了 2 种类型的胶原蛋白 I α-1 链。

评论Sillence 等人的论文（1984） , Spranger（1984）指出，由于放射学的独特性，“IIC 型不存在重大疾病学问题”。

在射线照相的基础上，Tsipouras 等人（1985）提出可以区分 5 种类型的 II 型 OI。3 个家庭中的 5 名患者似乎患有 5 型，这是最不严重的形式。这 5 名患者的父母是近亲，Tsipouras 等人（1985）提出 5 型遗传可能是常染色体隐性遗传。

▼ 异质性

艾奇森等人（1988）研究了一个患有 Sillence 子分类 B 的 II 型 OI 的孩子，他是近亲巴基斯坦父母的产物。先证者母亲的兄弟姐妹，也是近亲交配的产物，在围产期死于 OI。先证者是 COL1A1 和 COL1A2 基因型的杂合子，这表明导致该儿童疾病的突变不在 I 型胶原的任一结构基因中。

▼ 动物模型

斯泰西等人（1988 年）在携带突变 α-1（I）胶原基因的转基因小鼠中复制了 OI II 表型，其中已经设计了特定的甘氨酸取代。实验重现了单点突变导致 OIC 的患者的发现：在 391 位用精氨酸取代甘氨酸（Bateman 等人，1987 年）或在 988 位用半胱氨酸取代甘氨酸（Cohn 等人，1986 年） . 康斯坦丁努等人（1989）描述了一种致命的 OI 变体，其中 G-to-T 取代将 COL1A1 基因第 904 位的甘氨酸转化为半胱氨酸。此外，先证者可能从她无症状的母亲那里继承了第二个突变，该突变产生了一种过度修饰且热不稳定的 I 型前胶原。她的母亲有点矮，巩膜略带蓝色。拉曼德等人（1989）使用了Cotton 等人的方法（1988）鉴定 5 例 OIC 患者 I 型胶原亚基的单碱基变化。在 4 例中，在 α-1 亚基中发现了替换，在 1 例中，它位于 α-2 链中。在所有 5 例中，氨基酸三联体中的第一个甘氨酸被替换：gly-973 和 gly-1006 替换为 val，gly-928 替换为 ala，gly-976 替换为 α-1 链中的 arg，gly-865 替换为 ser在 α-2 链中。这些突变强调了 Gly-XY 重复氨基酸三联体对正常胶原螺旋形成和功能的重要性。Cotton等人的方法（1988）利用羟胺对胞嘧啶和四氧化锇对胸腺嘧啶的化学修饰增加，当它们不与其互补碱基配对时。然后用哌啶在修饰的碱基处切割 DNA 链。使用放射性末端标记的 DNA 探针可以通过裂解产物的电泳来确定探针中错配的胞嘧啶和胸腺嘧啶的位置。科尔等人（1992）描述了由于胎膜早破和产前出血导致的 OIC 早产的发生。