Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 3; 一种具有凝血酶蛋白类型的去整合素样金属蛋白酶

ADAMTS3 是锌依赖性蛋白酶 ADAMTS 大家族的成员。有关 ADAMTS 基因家族的一般描述，请参见 ADAMTS1（ 605174 ）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对与人脑中相对较长的转录本相对应的随机选择的 cDNA 进行测序（1997）鉴定了一个部分 ADAMTS3 cDNA，他们称之为 KIAA0366，它缺乏 5 元编码序列。推断的部分ADAMTS3蛋白有1,201个氨基酸。通过SDS-PAGE，体外转录/翻译的ADAMTS3蛋白的表观分子量大于100 kD。作者使用 RT-PCR 检查了 14 种人体组织中的 ADAMTS3 表达。

赫斯凯宁等人（1999）指出 KIAA0366 cDNA（ Nagase et al., 1997 ）编码的蛋白质具有 ADAMTS 蛋白质的结构域特征。ADAMTS3 包含 4 个血小板反应蛋白 1 型模块。

Tang 和 Hong（1999）回顾了 ADAMTS 家族。他们将 ADAMTS3 和 KIAA0366 cDNA（ Nagase et al., 1997 ）称为 ADAMTS4。

▼ 测绘

通过辐射混合映射，Nagase 等人（1997）将 ADAMTS3 基因对应到 4 号染色体。Hurskainen等人（1999）使用体细胞杂交分析将 ADAMTS3 基因对应到 4 号染色体。他们通过辐射杂交作图将 ADAMTS3 基因定位到 4q21。

Stumpf（2020）基于 ADAMTS3 序列（GenBank BC130287.1 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 ADAMTS3 基因对应到染色体 4q13.3。

▼ 分子遗传学

在患有 Hennekam 淋巴管扩张症 - 淋巴水肿综合征 3（HKLLS3; 618154 ）的姐妹和兄弟中，Brouillard 等人（2017）确定了 ADAMTS3 基因错义突变的复合杂合性（L168P, 605011.0001 ; I291T, 605011.0002 ）。

在患有 HKLLS3 的男婴中，Scheuerle 等人（2018）在 ADAMTS3 基因（R94X; 605011.0003 ）中发现了一个纯合无义突变。通过全外显子组测序发现的突变在他未受影响的父母中以杂合性存在。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 HENNEKAM 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 3
ADAMTS3、LEU168PRO
在患有 Hennekam 淋巴管扩张症-淋巴水肿综合征 3（HKLLS3; 618154 ）的西欧血统（LE-69 家族）的姐妹和兄弟中， Brouillard 等人（2017）确定了 ADAMTS3 基因中 c.503T-C 转换（c.503T-C, NM_014243）的复合杂合性，导致高度保守的 9-氨基内的残基发生 leu168 到 pro（L168P）取代前域中的酸特征和 c.872T-C 转换，导致 ile291 到 thr（I291T）取代（ 605011.0002）在金属蛋白酶结构域前半部分内的一个保守序列内的残基上。未受影响的父母都是其中一个突变的杂合子，在 645 个测序样本的内部队列或 ExAC 或 GoNL 数据库中均未发现这两种突变；在 gnomAD 数据库中检测到一次 L168P 变体。HEK293 细胞中的功能分析表明，两种突变体均异常切割，且均未在条件培养基中分泌。免疫荧光分析证实了突变蛋白在细胞内的隔离。此外，在突变蛋白中切割 pro-VEGFC（ 601528 ）的能力被消除，而在野生型 ADAMTS3 中观察到完全转化为成熟 VEGFC。

.0002 HENNEKAM 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 3
ADAMTS3，ILE291THR
讨论 ADAMTS3 基因中的 c.872T-C 转换（c.872T-C, NM_014243），导致 ile291 到 thr（I291T）取代，这在 2 个患有 Hennekam 淋巴管扩张症的同胞中以复合杂合状态发现-Brouillard 等人的 -lymphedema syndrome-3（HKLLS3; 618154 ）（2017），见605011.0001。

.0003 HENNEKAM 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 3
ADAMTS3，ARG94TER（rs747975445）
在患有 Hennekam 淋巴管扩张症-淋巴水肿综合征 3（HKLLS3; 618154 ）的男婴中，Scheuerle 等人（2018 年）在 ADAMTS3 基因的外显子 3 中鉴定出纯合 c.280C-T 转换（c.280C-T，NM_014243），导致 arg94-to-ter（R94X）取代。通过全外显子组测序发现的突变在他未受影响的父母中以杂合性存在。没有功能性研究报告。该男孩表现出比先前报道的患者更严重、更致命的表型（见605011.0001）。