具有卷曲螺旋结构域 1 的富含脯氨酸和谷氨酸的蛋白质

PERCC1 是肠内分泌细胞（EEC） 发育和肠内分泌激素分泌所必需的。PERCC1 基因位于非编码序列肠道关键区（ICR） 的两侧，该序列控制 PERCC1 的胃肠道表达（Oz-Levi 等人，2019 年）。

▼ 克隆与表达

通过基因组序列分析，Oz-Levi 等人（2019）鉴定了小鼠和人类 PERCC1。胚胎第 14.5 天（E14.5） 小鼠的原位杂交在胃、胰腺和肠道中检测到 Percc1 转录物。荧光标记的 Percc1 在转基因小鼠胃肠道组织中的表达主要局限于胃 G 细胞和十二指肠 EEC。PERCC1 在脊椎动物中高度保守。

▼ 基因结构

肠道关键区

奥兹-列维等人（2019 年）在 PERCC1 基因的上游确定了一个 1,528 bp 的调节区。ICR 包含一个 400 bp 的区域，该区域在脊椎动物中高度保守，具有 CpG 岛、DNase 超敏反应特征和多个转录因子结合位点，包括 FOXA1（ 602294 ） 和 FOXA2（ 600288 ） 位点。对转基因小鼠胚胎的报告分析表明，人类 ICR 中的一个调控序列激活了胃、胰腺和十二指肠发育过程中的转录。进一步分析（见动物模型）表明 ICR 驱动 PERCC1 在发育中的胃肠道组织中的表达。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Oz-Levi 等人（2019）将 PERCC1 基因对应到染色体 16p13.3。他们将小鼠基因对应到 17 号染色体。

▼ 分子遗传学

Oz-Levi 等人对来自 7 个伊拉克犹太人家庭的 8 名患有顽固性吸收不良性腹泻的婴儿进行了定位，这些腹泻对应到染色体 16p13（DIAR11; 618662 ）（2019）确定了 16 号染色体（ 618656.0001 ）上 7,013-bp 长缺失（del-L） 的纯合性，或 del-L 和较短、部分重叠的 3,101-bp 缺失（del-S; 618656.0002 ） 的复合杂合性，两者都包含 ICR。

▼ 动物模型

奥兹-列维等人（2019）发现 Percc1 上游 ICR 缺失的纯合小鼠（ICR -/- 小鼠）以预期的孟德尔频率出生，出生时没有明显的表型。然而，与野生型相比，ICR -/- 小鼠迅速表现出体型缩小、体重下降、存活率大幅下降和胃肠功能缺陷。Percc1 的表达在 ICR -/- 小鼠的发育肠道中完全丧失。ICR 驱动的 Percc1 转基因表达挽救了在 ICR -/- 小鼠中观察到的表型，并且 Percc1 -/- 小鼠模仿了 ICR -/- 小鼠的关键表型，包括低体重和胃肠功能缺陷。作者得出结论，缺乏 ICR 驱动的 Percc1 胃肠道表达导致 ICR -/- 小鼠的表型。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 腹泻 11，吸收不良，先天性
ICR，7013-BP DEL
Oz-Levi 等人在 5 名不相关的伊拉克裔犹太裔患者（1.1、2.1、3.1、5.1 和 7.1）中患有顽固的婴儿吸收不良腹泻（DIAR11；618662）（2019）确定了染色体 16p13 上 7,013 bp 长缺失（del-L） 的纯合性。在来自 2 个伊拉克犹太人家庭的另外 3 名患者（4.1、4.2 和 6.1）中，他们确定了 del-L 缺失和较短、部分重叠的 3,101-bp 缺失（del-S；618656.0002 ）的复合杂合性）。这些缺失都包括肠道关键区域（ICR），与家族中的疾病分离。在 200 个种族匹配的伊拉克对照染色体、122 个高加索内部全基因组测序（WGS） 样本、来自 KAVIAR 数据集的 3,000 多个 WGS 样本或来自 1000 Genomes Project 的 1,092 个个体中没有发现重叠缺失，尽管有几个大型杂合子在基因组变异数据库中发现了跨越 del-L 和 del-S 区域的缺失，组合等位基因频率小于 0.004。作者分析了由纯合 del-L 患者的多能干细胞产生的人类肠道类器官（HIO），并观察到患者 HIO 在早期发育中的大体形态与来自未受影响的杂合 del-L 携带者和野生型的 HIO 相似同胞 到第 42 天，然而，与对照 HIO 相比，患者 HIO 的肠内分泌细胞（EEC） 数量严重减少，EEC 标志物的表达也减少。作者认为，ICR 的破坏不会影响 EEC 的初始形成，但会干扰其随后的发展。

.0002 腹泻 11，吸收不良，先天性
ICR，3,101-BP DEL
讨论染色体 16p13 上的 3,101-bp 缺失，包括肠道关键区（ICR），这是在婴儿难治性吸收不良性腹泻（DIAR11; 618662 ） 患者的复合杂合状态下发现的，由Oz-Levi 等人撰写（2019），见618656.0001。