甲羟戊酸尿症

甲羟戊酸尿症（MEVA）是由染色体 12q24 上的甲羟戊酸激酶基因（MVK; 251170 ）中的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

甲羟戊酸尿症是胆固醇和类异戊二烯生物合成中第一个公认的缺陷，是甲羟戊酸激酶（ATP：甲羟戊酸 5-磷酸转移酶；EC 2.7.1.36）缺乏的结果。甲羟戊酸由于未能转化为由甲羟戊酸激酶催化的 5-磷酸甲羟戊酸而积累。甲羟戊酸由 3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA 合成，该反应由 HMG-CoA 还原酶（ 142910 ）催化。

甲羟戊酸尿症的特点是形态异常、精神运动迟缓、进行性小脑共济失调和反复发热危象，通常表现在婴儿早期，并伴有肝脾肿大、淋巴结肿大、关节痛和皮疹。发热危象与高免疫球蛋白血症 D 和周期性发热综合征（HIDS; 260920 ）中观察到的相似，这也是由 MVK 基因突变引起的（Prietsch 等人，2003 年总结）。

▼ 临床特征

霍夫曼等人（1986）描述了一个在 2 岁时引起他们注意的男孩和一个未出生的女性同胞的这种先天性新陈代谢错误。该男孩出现严重的发育迟缓、发育迟缓、贫血、肝脾肿大、中心性白内障和畸形面容。在尿液中，他们发现了大量的甲羟戊酸，这是胆固醇和非甾醇异戊二烯的前体：每摩尔肌酐分别为 46,000 和 56,200 毫摩尔，而正常儿童为每摩尔 0.2-0.3 毫摩尔。在血浆中，甲羟戊酸的浓度约为正常值的 9,000 倍。甲羟戊酸激酶（催化甲羟戊酸代谢第一步的酶）的活性在患者的成纤维细胞、淋巴细胞和淋巴母细胞中严重缺乏，并且在每个父母中约为正常的一半。先证者在 24.5 个月时死亡。在母亲' 下一次怀孕，发现羊水中的甲羟戊酸浓度非常高。在 19 周时进行了治疗性流产。胎儿是女性，看起来很正常。诸如此类的合成途径中的缺陷少于分解代谢途径中的缺陷。如在卟啉症和谷胱甘肽合成酶缺乏症中（266130），由于最终产品产量不足，因此缺乏反馈抑制。这导致中间体的过量产生和大量尿排泄，例如卟啉症中的 δ-氨基乙酰丙酸和卟啉，以及谷胱甘肽合成酶缺乏症中的 5-氧代脯氨酸。未能茁壮成长可能是由于每天在尿液中损失近 9 克甲羟戊酸。

伯杰等人（1985）描述了一个轻度的甲羟戊酸尿症，伴有小脑性共济失调。在霍夫曼等人首次报道的家庭中（1986），吉布森等人（1987）在先证者的 1 个同胞、父母双方和每个父母的其他 3 个亲属中发现了表明杂合性的酶水平。吉布森等人（1988）记录了一名 8 岁儿童的甲羟戊酸激酶缺乏症，该儿童出现小脑共济失调、肌张力减退和甲羟戊酸尿症。杂合子在培养的皮肤成纤维细胞和转化的淋巴母细胞中显示出中等水平的酶。曼奇尼等人（1993）描述了 2 名女孩和 1 名男孩的疾病，他们是表亲关系的父母的后代，一旦被移除。所有 3 人都表现出发育迟缓、易感染、肝脾肿大、白内障和精神运动迟缓。畸形特征包括小头畸形、三角脸和发育不全的鼻翼。通过气相色谱/质谱法进行的尿有机酸分析总是显示甲羟戊酸的高尿排泄。在成纤维细胞中测定的甲羟戊酸激酶活性非常低。

为了确定甲羟戊酸尿症的临床和生化表型，作者联盟（ Hoffmann et al., 1993）汇总了他们对 11 名患者的经验，包括治疗干预的尝试。尽管甲羟戊酸激酶的残留活性均一且几乎不存在，但仍观察到不同程度的临床疾病严重程度。受影响最严重的患者有严重的发育迟缓、畸形特征、白内障、肝脾肿大、淋巴结病和贫血，以及腹泻和吸收不良，并在婴儿期死亡。受影响较小的患者有精神运动迟缓、张力减退、肌病和共济失调。所有患者均反复出现发热、淋巴结肿大、肝脾肿大、关节痛、水肿和麻疹样皮疹等症状。神经影像学研究揭示了小脑的选择性和进行性萎缩。所有患者的体液中甲羟戊酸浓度均显着升高。血浆胆固醇浓度正常或仅略微降低。发现大多数患者血浆中辅酶q10 10 的浓度降低。低血糖、代谢性酸中毒或乳酸血症等有机酸代谢紊乱的常见并发症明显不存在。

欣森等人（1998）报告了另外 2 名 MVK 缺乏症患者。两名患者均在婴儿期就诊，一名患有严重的正细胞性贫血、瘀点、皮肤髓外造血、肝脾肿大、白细胞增多和反复发热，另一名则有轻微异常、肝脾肿大、贫血、血小板减少、反复发热危象和面部皮疹。两名患者均未出现明显的神经系统异常。作者指出，MVK 缺乏可以模仿先天性感染、骨髓增生异常综合征或慢性白血病，并强调在血液学异常患者中考虑这种诊断的重要性。

普里奇等人（2003）报道了一个 15 岁的女孩和她 14 岁的兄弟患有甲羟戊酸尿症，之前由Hoffmann 等人描述过（1993），其中表型随着年龄的增长而变化，共济失调成为主要的临床表现，随着年龄的增长，发热发作的频率降低。两个同胞都表现出免疫球蛋白 D（IgD）的显着升高，并且还表现出身材矮小、脊柱后凸、肥胖和精神运动发育迟缓。其他发现包括两名患者出现核性白内障和视网膜营养不良；兄弟的视网膜电图显示无法检测到的暗视和明视反应。普里奇等人（2003）还描述了一个 6 岁男孩，由于轻度精神运动迟缓和一般“笨拙”，他在 5.5 岁的代谢筛查中发现了甲羟戊酸尿症。他从未经历过发热危机，他的 IgD 水平反复正常。MRI 显示严重的小脑萎缩，这与他的中度小脑共济失调的主要症状一致。眼科检查显示视网膜营养不良伴视野收缩和缺乏暗适应，主要在视网膜周边，以及视网膜血管变薄、视网膜表面反射不均匀和中度视神经萎缩，但没有骨针状色素沉着。普里奇等人（2003）指出这是青少年 MEVA 患者的第一份报告，在婴儿期存活的患者中，主要发现包括身材矮小、小脑萎缩引起的共济失调和视网膜营养不良的眼部受累。他们指出，复发性发热危象似乎随着年龄的增长而减少，并且可能不是强制性的发现，并且他们认为 IgD 升高可能是与复发性发热危象相关的次要现象。

曼迪等人（2006）回顾了甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）的各个方面，其中经典的甲羟戊酸尿症和自身炎症性高免疫球蛋白血症 D 和周期性发热综合征（HIDS; 260920 ）代表了严重和轻度的临床终点。具有 HIDS 表型的患者通常仅出现反复发作的发热和相关炎症症状，而甲羟戊酸尿症患者除了这些发作外，还表现出发育迟缓、畸形特征、共济失调、小脑萎缩和精神运动迟缓，并且可能在早期死亡童年（霍夫曼等人，1993）。来自 HIDS 表型患者的细胞仍然含有残留的甲羟戊酸激酶活性，仅为对照细胞活性的 1% 至 8%，而在来自甲羟戊酸尿症患者的细胞中，酶活性低于检测水平。这种残留酶活性的差异也反映在甲羟戊酸尿症患者的血浆、尿液和组织中甲羟戊酸水平升高，而 HIDS 患者的甲羟戊酸水平低至中度升高。

▼ 分子遗传学

有关甲羟戊酸尿症和其他甲羟戊酸激酶缺乏表现的分子遗传学的完整讨论，请参见甲羟戊酸激酶基因（MVK; 251170 ）条目。

Prietsch 等人在 2 名患有甲羟戊酸酸尿症的青少年同胞中，其症状逐渐从发热危象转变为共济失调，并且还表现出核性白内障和视网膜营养不良（2003）确定了 MVK 基因中错义突变的纯合性（A334T; 251170.0006 ）。Prietsch 等人对一名患有甲羟戊酸尿症的 6 岁男孩进行了研究，该男孩患有小脑性共济失调但没有发热危象或 IgD 升高，并且还表现出视网膜营养不良（2003）确定了 A334T 突变和 1-bp 插入的复合杂合性（ 251170.0016 ）。