鳞状细胞癌，头颈

TNFRSF10B 基因（ 603612.0001 ） 的突变单独或与其他基因结合可导致头颈部鳞状细胞癌。ING1 基因（ 601566 ） 的突变已在少量但重要的头颈部鳞状细胞癌病例中发现。在 HNSCC 病例中也发现了 PTEN 基因（ 601728 ）的体细胞突变。

▼ 发病机制

25-kD 多肽的转化生长因子 β 家族（TGFB1，190180；TGFB2，190220；TGFB3，190230） 是上皮细胞生长的有效抑制剂。获得对生长抑制剂（例如 TGFB1）的细胞抗性可能代表肿瘤发展的重要一步。人和鼠表皮角质形成细胞分泌 TGFB1，这似乎是一种自分泌生长抑制剂。TGFB1 通过使细胞在 G1 期向 S 期过渡时停滞并刺激角质形成细胞分化来抑制细胞分裂。获得对 TGFB1 的抗性似乎代表了鳞状细胞癌发生的一个重要步骤，因为只有从 TGFB1 的阴性对照中逃脱的转化角质形成细胞似乎会引起浸润性癌。此外，大多数呼吸道、消化道和生殖道的鳞状细胞系对 TGFB1 的体外抗增殖作用是无效的。赖斯等人（1993）研究了鳞状癌细胞系对 TGFB1 抗性的基础。通过将 TGFB1 抗性下咽鳞状细胞系与乳头状瘤病毒 16 永生化、TGFB1 敏感的人包皮角质形成细胞系融合获得稳定的杂交细胞系。在所有研究的敏感和耐药细胞系中检测到TGFB1 II 型受体（TGFBR2; 190182 ） mRNA。鳞状癌细胞系的 TGFB1 抗性似乎是隐性的，并且由于信号通路的 1 个或多个后受体元件的丢失。编码这个（或这些）元件的基因可能位于染色体 18q 的远端部分，因为这是抗性细胞系中唯一的纯合缺失染色体区域。

Nawroz 等人（1996）指出，微卫星 DNA 改变是肿瘤进展的一个组成部分，并且有证据表明衰老的肿瘤细胞将 DNA 释放到循环中。研究人员报告了对来自 21 名原发性头颈部鳞状细胞癌患者的淋巴细胞和血清 DNA 配对样本进行基于 PCR 的微卫星分析的结果。微卫星改变被定义为在 12 个标记中出现新等位基因（新大小形式）或杂合性缺失（LOH），包括 IFNA（ 147660 ）、CHRNB1（ 100710 ）、FGA（ 134820 ） 和 DRPLA（ 607462 ）。Nawroz 等人（1996）据报道，21 名患者中有 6 名在血清中有 1 个或多个微卫星改变，这与肿瘤 DNA 的改变精确匹配。所有 6 例患者均为晚期疾病，5 例患者有淋巴结转移。作者得出结论，血清和血浆 DNA 分析可能有助于评估肿瘤负荷、转移状态和总体预后。

Koybasi 等人（2004）测量了 32 个人类 HNSCC 和 10 个非鳞状头颈癌肿瘤组织中的内源性长链神经酰胺，发现 C（18:0）-神经酰胺在大多数 HNSCC 肿瘤组织中选择性下调，但在非鳞状肿瘤中没有HNSCC 患者的组织或邻近的非癌组织中。在 HNSCC 细胞系中过表达酿酒酵母 lag1 基因（LASS1; 606919 ） 的同源物导致 C（18:0）-神经酰胺水平增加 2 倍，达到与正常头颈部组织相似的浓度并与 70% 至 80% 的细胞生长抑制有关。Koybasi 等人（2004）得出结论，LASS1 和 C（18:0）-神经酰胺在调节头颈部鳞状细胞癌的生长中具有生物学作用。

洛加纳森等人（2020 年）专注于 HNSCC 中含有经常性但罕见突变（“长尾”基因）的 484 个基因，并使用体内 CRISPR 筛选在突变后触发小鼠肿瘤发展的基因。在鉴定的 15 个肿瘤抑制基因中，ADAM10（ 602192 ） 和 AJUBA（ 609066 ）通过促进 NOTCH（ 190198 ） 受体信号传导以单倍体不足的方式抑制 HNSCC。ADAM10 和 AJUBA 突变或单等位基因丢失发生在 28% 的人类 HNSCC 病例中，并且与 NOTCH 受体突变相互排斥。洛加纳森等人（2020）得出的结论是，他们的结果表明，67% 的人类 HNSCC 病例中的致癌突变会聚集到 NOTCH 信号通路上，这使得 NOTCH 失活成为这种癌症的标志。

▼ 诊断

罗普曼等人（2005）表明，DNA 微阵列基因表达谱可以检测口腔和口咽部原发性头颈部鳞状细胞癌的淋巴结转移。由一组 82 个肿瘤建立的预测因子在孤立验证时优于当前的临床诊断。102 个预测基因提供了对转移过程的独特见解。结果表明，可以从原发性肿瘤基因表达模式中破译转移状态，并且可以显着改善治疗。

▼ 测绘

鳞状细胞癌的永生

大多数晚期鳞状细胞癌是永生的。福赛思等人（2002）指出，对永生表型的分析表明，一些遗传改变对这一过程很重要，包括 p53（ 191170 ）、INK4A（ 600160 ） 和染色体 3p 上抑制端粒酶活性的基因的功能障碍。还观察到其他染色体的 LOH，包括 4 号染色体。为了测试 4 号染色体上的功能性癌症死亡率基因，Forsyth 等人（2002）通过微细胞介导的染色体转移（MMCT）将染色体的完整或片段拷贝引入鳞状细胞癌细胞系。在 4 号染色体上带有 LOH 的那些系中，该过程导致延迟危机，但 3、6、11 和 15 号染色体没有影响。BICR6 染色体片段的 MMCT 将死亡率基因对应到 4cen-q23 区域。永生分离子中引入染色体的突变分析将候选区间缩小到 2.7 Mb，跨越标记 D4S423 和 D4S1557。结果表明，在 4 号染色体上存在一个基因，其功能障碍导致鳞状细胞癌的持续增殖，并表明该基因孤立于端粒、p53 和 INK4A 运行。

▼ 分子遗传学

TNFRSF10B 基因突变

派等人（1998）对 20 种等位基因缺失 8p 的原发性头颈癌中TNFRSF10B 基因（ 603612.0001 ）的所有 10 个编码外显子进行了序列分析。为了筛选定位于功能性细胞质死亡结构域的突变子集，他们在另外 40 种原发性头颈癌中对该区域进行了测序。他们发现了 2 处改变，包括在最小重复位点（ 603612.0001 ）处插入 2 bp ，引入过早终止密码子并导致蛋白质截断。对患者正常组织的序列分析表明，该截短突变也存在于种系中，并且肿瘤没有 p53 突变。

ING1基因突变

在头颈部鳞状细胞癌的肿瘤组织中，Gunduz 等人（2000）鉴定了 ING1 基因中的错义突变（参见，例如，601566.0001）。

PTEN基因突变

在对 52 个 HNSCC 肿瘤样本的研究中，Poetsch 等人（2002）在 1 例口咽癌和 1 例喉癌中的 PTEN 基因中 发现了 ala121 到甘氨酸突变（A121G; 601728.0031 ）。

MicroRNA 的作用

Cervigne 等人（2009）检查了 12 名患者的 43 个连续进行性口腔白斑样本和 4 名不同患者的 4 个非进行性白斑样本中的 microRNA（miR） 表达变化。使用定量 RT-PCR 在 52 例进行性发育异常和口腔鳞状细胞癌（OSCC） 以及 5 例非进行性发育异常的孤立队列中验证了这些发现。全球 miR 表达谱将进行性白斑/OSCC 与非进行性白斑/正常组织区分开来。在仅在进行性白斑和侵袭性 OSCC 中高度表达的 109 个 miRs 中，miR21（ 611020 ）、miR181b（ 612744 ）），并且 miR345 表达持续增加，并与进展过程中病变严重程度的增加相关。作者假设 miR21、miR181b 和 miR345 的过表达可能在恶性转化中起重要作用。

参与鳞状细胞分化的基因突变

为了探索头颈部鳞状细胞癌的遗传起源，Agrawal 等人（2011）使用全外显子组测序和基因拷贝数分析来研究 32 种原发性肿瘤。有烟草使用史的患者的肿瘤比不吸烟的患者的肿瘤有更多的突变，人乳头瘤病毒（HPV）阴性的肿瘤比HPV阳性的肿瘤有更多的突变。在多达 88 个额外的 HNSCC 中评估了在多个肿瘤中发生突变的 6 个基因。除了先前描述的 TP53（ 191170 ） 、CDKN2A（ 600160 ）、PIK3CA（ 171834 ） 和 HRAS（ 171834 ） 中的突变，Agrawal 等人（2011）确定了 NOTCH1 中的突变（190198 ）。在 NOTCH1 中鉴定的 28 个突变中，近 40% 预计会截断基因产物，这表明 NOTCH1 在这种肿瘤类型中可能作为肿瘤抑制基因而不是癌基因发挥作用。21 名具有 NOTCH1 突变的患者中有 7 名可能在不同的等位基因上有 2 个孤立的突变。在 TP53 之后，NOTCH1 是在联合发现和流行集中发现的最常见的突变基因，15% 的患者存在改变。

Stransky 等人（2011）孤立分析了 74 对肿瘤-正常对的全外显子组测序数据。大多数人表现出与烟草暴露一致的突变特征；通过对感染肿瘤的 DNA 进行测序，可以检测到 HPV。除了鉴定已知的 HNSCC 基因外，他们的分析还揭示了许多以前不涉及这种恶性肿瘤的基因。至少 30% 的病例存在调节鳞状细胞分化的基因突变（即 NOTCH1；IRF6，607199 ；和TP63，603273），表明其失调是 HNSCC 致癌的主要驱动因素。

癌症基因组图谱网络（2015）对 279 个 HNSCC 进行了分析，以提供体细胞基因组改变的全面情况。他们表明，HPV 相关肿瘤主要由癌基因 PIK3CA 的螺旋结构域突变、涉及 TRAF3 缺失的新改变（ 601896 ） 和细胞周期基因 E2F1（ 189971 ） 的扩增所主导。与吸烟相关的 HNSCC 表现出几乎普遍的功能丧失 TP53 突变和 CDKN2A 失活，并伴有频繁的拷贝数改变，包括 3q26/28 和 11q13/22 的扩增。具有良好临床结果的口腔肿瘤亚组表现出不常见的拷贝数变化，同时伴有 HRAS 或 PIK3CA 的激活突变，以及 CASP8 的失活突变。601763 ）、NOTCH1 和 TP53。其他不同的亚组包括染色质修饰剂 NSD1（ 606681 ）、WNT 通路基因 AJUBA（JUB; 609066 ） 和 FAT1（ 600976 ） 的功能丧失改变，以及氧化应激因子 NFE2L2（ 600492 ） 的激活，主要在喉部肿瘤中。

FBXW7 基因突变

在 120 个原发性 HNSCC 中，Agrawal 等人（2011）确定了 FBXW7 中的 6 个突变。两个是插入缺失，另外四个是错义；没有一个是纯合的。观察到的 FBXW7 突变位于已知会阻止活性 NOTCH1 降解的热点中。阿格拉瓦尔等人（2011）指出，在 HNSCC 中未观察到 FBXW7 突变，尽管它们在其他肿瘤类型中很常见。