颅前鼻发育不良

颅额鼻综合征（CFNS）是由染色体 Xq13 上的 EFNB1 基因（ 300035 ）突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

颅额鼻综合征是一种 X 连锁发育障碍，在杂合子女性中表现出比在半合子男性中更严重的严重程度。女性有额鼻发育不良、颅面不对称、颅缝早闭、鼻尖分叉、指甲凹槽、线状毛发和胸骨异常，而男性通常仅表现出远距症（ Twigg et al., 2004 ; Wieland et al., 2004 ）。

▼ 临床特征

Cohen（1979）将 CFNS 确定为额鼻发育不良的一个亚组。CFNS 在女性中的特征是眼距过远、冠状面颅缝早闭、颅面不对称、额叶隆起、下斜睑裂、鼻尖裂、指甲纵向凹槽和其他指趾异常（Vasudevan 等人，2006 年）。

普鲁赞斯基等人（1982）描述了一个受广泛影响的家庭，其中 14 名女性和 1 名男性患有 CFNS。

奎和林德豪（1983）报道了一个 2 岁男孩，其父母为非近亲荷兰人，他表现出短头畸形，前额宽而突出，眶上嵴缩回，严重的眼距过远，睑裂下倾，鼻梁宽，鼻尖宽阔。嘴呈帐篷状，上唇有假性裂状人中，上颚高拱。耳朵又厚又低，脖子很短，没有蹼。右手拇指宽，指尖部分分叉，指甲宽而凹，纵裂；X 光片显示拇指远端指骨重复。这只手的一个基本的轴后指在婴儿期被手术切除，其他几个手指和脚趾的指甲也显示出正中纵向分裂。此外，还有双侧隐睾。颅骨 X 线片显示冠状缝有骨结合，CT 扫描显示脑室系统扩大，无明显结构畸形。先证者的第二个表亲也有远端指骨的单侧重复，指甲凹陷，脚趾甲发育不全，但没有其他异常。其他家庭成员表现出一个或多个轻微异常，包括纵向分裂的指甲、宽大的拇指和第一脚趾、眼距过大和/或下斜的睑裂。

莫里斯等人（1987）描述了一个 4 代家庭，其中 6 人患有额鼻发育不良并伴有不同的颅外异常。所有受影响的人都有眼距过远、鼻子分叉或宽阔、上颚高度拱起。唇腭裂 1 例，Sprengel 畸形 2 例，锁骨假关节 2 例，漏斗胸 3 例，膈疝 2 例，第一趾宽 4 例，指甲纵沟 5 例，披肩型阴囊 2 例3 名男性，其中 1 人患有一度尿道下裂，1 人轻度发育迟缓。Morris 等人（1987）回顾了报告的家庭，包括雷诺兹等人的家庭（1982）、Slover 和 Sujansky（1979）以及Pruzansky 等人（1982）. 受影响男性的所有女儿都受到影响，这一发现与 X 连锁显性遗传一致。

Hurst 和 Baraitser（1988）证实了女性在这种情况下的优势，并指出他们所有的患者都有浓密的、丝状的头发。史密斯等人（1989）描述了一个 3 代家庭。除了冠状面颅缝早闭和面部变化外，还存在手指和脚趾的并指和纵向凹槽指甲。受影响较轻的男性没有颅缝早闭，但确实表现出距离过远、大脚趾宽和指甲有凹槽。史密斯等人（1989）提供了Slover 和 Sujansky（1979）报道的家庭的随访；5个女儿均受影响，而3个儿子均正常。

由于在 CFNS 中没有组织发育不良的证据，Michels 等人（1989）建议将该疾病称为颅额鼻骨发育不全。他们报告了一名受影响的母女，她们的髋部和肩部外展受限。此外，母亲有腋下翼状胬肉、左耳先天性足板固定、右感音神经性听力损失、前臂旋前受限。卡普斯塔等人（1992）报道了一名患者，他是文献中仅有的第二位具有经典 CFNS 的所有临床特征的男性。

Devriendt 等人（1995）报道了母亲和儿子的颅额鼻发育不良，进一步说明了在这种疾病中的 2 个无法解释的观察结果：女性临床表现更严重，流产发生率增加。

Saavedra 等人回顾了 1979 年至 1993 年间在墨西哥城研究的 41 名 CFNS 患者（1996）报道了女性的几种不同寻常的表现，包括浓密、线状和卷曲的头发（49%）、前颅双裂（6%）、腋下翼状胬肉（9%）、单侧乳房发育不全、青春期后（11%）和不对称下肢短促（14%）。

麦高兰等人（2002）报道了一对患有 CFNS 的母女；女儿也有膈疝。麦高兰等人（2002）指出这是首例报道的与膈疝相关的 CFNS 女性病例，并建议Morris 等人报道的兄弟（1987）患有 CFNS 和膈疝反而患有 Teebi 综合征（ 145420 ）。

维兰德等人（ 2002 , 2004 ）报道了一个 5 代德国家庭，其中 6 名女性具有 CFNS 的特征，包括眼距过远、眼眶不对称、短头畸形、短指和 Sprengel 畸形（ 184400 ）。一名受影响的成员有 4 次流产，有一个弓形子宫；她还有卷曲的头发、有凹槽的指甲和单侧乳房发育不全。一名受累女性的一个儿子在 9 岁时被认为因内眦距离大于第 97 个百分位数而受到影响。一名男性有 2 个受影响的女儿，没有其他孩子被判断为不受影响或最多有“微症状”。维兰德等人（2004）报告了另外 2 个患有 CFNS 的家庭；其他可变特征包括胼胝体发育不全、并指和脊柱侧凸。

瓦苏德万等人（2006）报告了 2 个不相关的家庭，其中一对母子通过分子分析证实患有 CFNS。母亲都具有CFNS的经典特征。两个儿子除了长角外没有其他主要颅面特征，但都有先天性膈疝。

霍格等人（2010）报道了一对患有 CFNS 和 EFNB1 基因截断突变的父女（ 300035 ）。父亲表现出眼距过远和寡妇峰，鸡胸肉经过手术矫正，而女儿有眼距过远，鼻尖分叉，寡妇峰，前额凸起和增宽的睑板缝线。祖母没有眼距过远，但左第五脚趾发育不良，并报告了未经检查的“胸部畸形”。此外，这位母亲之前还曾对一名患有先天性膈疝的女性胎儿进行了治疗性流产。霍格等人（2010）建议在先天性膈疝患者中考虑 CFNS。

▼ 遗传

罗尼克等人（1981）提出了一个谱系，最合理地解释为表明具有“代谢干扰”的 X 连锁遗传，这是Johnson（1980）在理论上提出的一种模式。Johnson（1980）提出，由于 2 个等位基因的不利相互作用，某些疾病可能仅出现在杂合子中，而纯合子或半合子均不会出现异常。

雷诺兹等人（1982）报道了一个 3 代家庭，其中 4 名女性和 1 名男性受到影响。继承方式不明确。

Young 和 Moore（1984）认为 CFNS 对男性可能是致命的。Reich 等人对 21 名无关的 CFNS 患者及其家属进行了一项研究（1985）建议常染色体显性遗传基于 2 例明显的男性对男性遗传。过多的女性（19:2）仍然无法解释，但家族史阳性先证者的 12 名同胞中有 10 名是男性这一事实似乎反对男性的半致死。

在库马尔等人报道的家庭中（1986），该性状可能发生在 5 代的 6 名女性身上。Sax 和 Flannery（1986）审查了 8 个已发表的谱系并增加了第九个。他们得出结论，这种分离不适合常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁显性遗传或X连锁隐性遗传。

凯雷等人（1990）描述了一个 3 代家庭中颅额鼻骨发育不全的可变表达。有 3 名受严重影响的女性，其中 2 名是父母明显健康的女儿。两名男性亲属，包括 2 名受影响女儿的父亲，患有眶距过远和其他轻微异常。凯雷等人（1990）得出结论，基因的表达受受试者性别的影响。

关于 9 名 CFNS 患者的描述，Kapusta 等人（1992）评论了家庭发生的不寻常模式：虽然受影响的女性显然将疾病传染给儿子和女儿的比例相同，但他们表示没有记录到男性对男性的遗传（Grutzner 和 Gorlin，1988 年）。在他们的系列中，两位受影响的父亲有一个未受影响的儿子。添加到已发布的信息中，8 名受影响的男性已经繁殖，产生了 21 名女性，全部受影响，8 名男性，全部未受影响。

Saavedra 等人在 1979 年至 1993 年间在墨西哥城研究的 41 名 CFNS 患者中（1996）发现 35 名女性和 6 名男性。尽管大多数病例是散发的，但发现了 7 例家族性病例。他们指出，尚未观察到男性对男性的遗传。他们认为 CFNS 是一种“未完全理解的 X 连锁疾病”。

▼ 测绘

维兰德等人（2002）描述了一个患有 CFNS 的德国家族，其中基因座似乎对应到 X 染色体的着丝粒周围区域，在 Xq12，而不是像之前Feldman 等人所建议的那样对应到 Xp22（1997）和Muenke 等人（1997 年）（见下文）。维兰德等人（2002）在受影响的女性中显示随机 X 失活，并支持 X 连锁遗传与代谢干扰作为谱系模式的解释。

可能的遗传异质性

麦克弗森等人（1991）报道了一名典型的 CFNS 女性，表现为眼距过远、轻微的鼻裂、头颅畸形、肩部倾斜、轻微的手指异常、身材矮小和中度智力低下，她也有 Xpter-p22.2 的最终缺失。表型正常的母亲有正常的染色体。Muenke（1996）研究了 2 个与 Xp22 断点相关的 CFNS 孤立病例，确定了越过断点的 YAC。

通过对 12 个 CFNS 家族的连锁分析，Feldman 等人（1997）和Muenke 等人（1997）将疾病对应到 Xp22 上的 13-cM 间隔（DXS8022 在 theta = 0.0 时的最大 2 点 lod 得分为 3.9；在 DXS1224 处的多点 lod 得分为 5.08）。这些家庭的详细表型分析表明，女性比男性受到的影响更严重；受影响的男性表现出距离过远作为唯一的迹象，与她们女性亲属的发现相反，没有人出现冠状动脉狭窄。在女性中，发现包括严重的眼距过宽，鼻根非常宽和严重的颅面不对称，包括可能由单冠状缝早闭引起的眼眶不对称。

▼ 分子遗传学

在 3 个 CFNS 无关家庭的受影响成员中，Wieland 等人（2004）鉴定了 EFNB1 基因（ 300035.0001 - 300035.0003 ）中的突变。

Twigg 等人在来自 20 个无关 CFNS 家庭的 24 名受影响的女性中（2004）鉴定了 EFNB1 基因中的 17 种不同突变（参见，例如，300035.0004 - 300035.0007）。

在 38 名无关的 CFNS 患者中，Wieland 等人（2005）确定了 EFNB1 基因中的 33 个不同突变，包括 26 个新突变。家族性9例，散发29例。

维兰德等人（2007 年）在 13 名 CFNS 患者中的 10 名中发现了 EFNB1 基因的突变。其余 3 名患者有连续基因缺失，涉及 EFNB1 和邻近基因 OPHN1（ 300127 ）、PJA1（ 300420 ）和 EDA（ 300451 ）。

瓦利斯等人（2008）分析了 35 名无关 CFNS 患者（16 名散发病例和 19 名家族性）的 EFNB1 基因，并确定了 19 名患者的突变。作者指出，迄今为止发表的 129 例 CFNS 病例中有 33 例（20%）在 EFNB1 基因中没有可识别的突变，并建议这些病例可能涉及误诊、未检测到的大缺失或重排，或 EFNB1 编码区之外的突变、嵌合体或额外的 CFNS 基因座。

维兰德等人（2008）表明，来自具有杂合 EFNB1 突变的女性患者的培养成纤维细胞表达突变型和野生型 EFNB1，并且在克隆扩增后，可以在体外分离表达野生型和突变型 EFNB1 的细胞，这表明它们携带 2 个不同的细胞群关于 EFNB1 基因功能。这些结果支持细胞干扰是 CFNS 女性更严重表型的原因。这种情况不会发生在受轻度影响的半合子携带者男性中。

在 6 名被诊断为 CFNS 的严重受影响的男性中，其中 2 名曾被报道过（Kwee 和 Lindhout，1983 年；Kapusta 等人，1992 年），Twigg 等人（2013）分析了多个组织样本并确定了所有 6 名患者的 EFNB1 基因中的镶嵌突变（参见，例如，300035.0010 - 300035.0012），突变细胞水平在 15% 和 69% 之间。所有 6 名患者均记录了冠状面颅缝早闭并表现出严重的远距过宽；其他特征包括胼胝体发育不全、鼻尖分叉、指甲纵裂、隐睾和轻度学习障碍。特威格等人（2013）注意到这些结果表明，在 X 连锁显性障碍中，镶嵌男性的结果比体质缺陷男性更严重，并为细胞干扰机制提供了进一步的支持，这通常与女性的 X 失活有关。