糖原贮积性心脏病，致命的先天性心脏病

致命的先天性心脏糖原贮积病是由编码 AMP 活化蛋白激酶（PRKAG2; 602743 ）的非催化性 γ-2 亚基的基因杂合突变引起的，因此本条目使用了数字符号（#）染色体 7q36。

▼ 临床特征

水田等人（1984 年）和Eishi 等人（1985）描述了一个看似独特的糖原病病例，明显局限于心脏，心脏磷酸化酶激酶活性不足。患者为日本男性，在新生儿期被发现有低血糖和全身发绀；他在 5 个月大时死于心力衰竭。Servidei 等人描述了一个明显相同的案例（1988 年）。

Servidei 等人（1988）提出这种疾病是第三种磷酸化酶激酶缺乏症，作为常染色体隐性遗传，仅影响肌肉。症状包括运动不耐受，伴有肌痛和痉挛，部分患者可能伴有肌红蛋白尿。一种 X 连锁形式的磷酸化酶激酶缺乏症（ 306000 ） 的特征是肝肿大和禁食时出现低血糖的趋势；肌肉不受影响，但酶缺陷在红细胞中表达。在该疾病的常染色体隐性遗传形式（ 261750 ） 中，肝脏和肌肉均受到影响；有肝肿大、发育迟缓，在一些患者中，有肌张力减退和轻度虚弱。

埃莱德等人（1993）报道了一名男婴的病例，他在 3 周大时发现有心脏杂音、轻度心脏肥大和发育迟缓，并被发现有严重的糖原增多症，仅限于心肌。快速进展的肥厚型心肌病在 47 天时导致死亡。

雷加拉多等人（1999）描述了 2 名致命的婴儿心肌病患者。第一位患者是一位患有皮肌炎的拉丁裔母亲所生的女性，她在怀孕期间接受了可的松治疗。17.5 周时的超声检查无异常，但在分娩前 2 天进行的超声检查显示心脏壁增厚和肾脏大。胎儿超声心动图显示严重的 4 腔肥厚性非梗阻性心肌病伴窦性心动过缓，提示剖宫产。婴儿出生时被发现有肝肿大、双侧肾肿大、巨舌和一些面部畸形。心电图显示QRS宽，PR间期短，T波倒置，ST段抬高。肌电图显示弥漫性肌源性退化过程。超声心动图显示严重的双心室肥大，右心室流出道梗阻，和收缩流量减少。婴儿在 2.75 个月大时死亡。尸检时，心肌呈网状外观，显示糖原增加和磷酸化酶激酶减少。肾脏增大，但没有肝肿大。组织学和组织化学分析显示骨骼肌、舌头、肾脏或肝脏中没有异常的糖原沉积。第二名患者是一名白种人男性，出生时有规律的窦性心律，没有杂音、小颌和巨舌。10 天时，超声心动图显示室间隔肥大，无流出道阻塞。5 周时，超声心动图显示双心室肥厚增加，骨骼活检显示非特异性萎缩。患者在 2 个月大时死亡。尸检显示严重的心脏肥大和肾肿大，但没有肝肿大。组织学和组织化学结果与女性患者相同。

伯温克尔等人（2005 年）描述了 5 名散发性、无关的致命性先天性非溶酶体心肌糖原增多症患者，并指出这些患者与之前描述的所谓心脏磷酸化酶激酶缺乏症患者之间的相似之处。除 1 人外，其他人都患有极度心脏肿大，在新生儿期出现心脏或呼吸窘迫，并在 3 周至 5 个月大时死亡。伯温克尔等人（2005）还观察到患者心脏尸检样本中磷酸化酶激酶活性低或不存在，但对 4 名患者的序列分析显示，编码磷酸化酶激酶亚基的 8 个基因或编码肌肉和大脑形式的 2 个基因没有突变糖原磷酸化酶。伯温克尔等人（2005）表明他们的患者尸检标本中的低磷酸化酶激酶活性可能在先前报道的病例中可能是继发性的或人为的。

▼ 分子遗传学

Burwinkel 等人在 5 名致命的先天性非溶酶体心肌糖原沉积症患者中有 3 名（2005）确定了 PRKAG2 基因中 R531Q 突变的杂合性（ 602743.0007 ）。伯温克尔等人（2005）指出，这种以胎儿发病、极端心脏肥大和婴儿期死亡为特征的严重表型扩展了 PRKAG2 突变的临床谱，此前已证明该突变可导致 Wolff-Parkinson-White 综合征的家族性肥厚性心肌病（ 600858 ）。具有 R531Q 突变的患者死于继发于肥厚型非阻塞性心肌病的血流动力学和呼吸衰竭，但也有 Wolff-Parkinson-White 样传导异常。

Akman 等人在一名因糖原积累而患有严重心脏肥大的女婴中，其中庞贝病（ 232300 ） 已被排除在外，并且在等待心脏移植时在 5 个月大时死亡（2007）确定了 PRKAG2 基因（R384T; 602743.0012 ） 中错义突变的杂合性。尸检显示明显的心室肥大；心肌中的糖原含量大大增加，骨骼肌中的糖原含量较低。死后心肌中的生化分析显示糖原浓度增加了 8 倍，磷酸化酶激酶活性无法检测。