WOLFRAM 综合征 1 ; 伴有视神经萎缩和耳聋的糖尿病和尿崩症

Wolfram syndrome-1（WFS1）是由染色体 4p16 上编码 wolframin（WFS1； 606201 ）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Wolfram 综合征-1 是一种罕见且严重的常染色体隐性遗传神经退行性疾病，其特征是糖尿病、视神经萎缩、尿崩症和耳聋（DIDMOAD）。其他临床特征可能包括肾脏异常、共济失调、痴呆或精神发育迟滞，以及多种精神疾病。Wolfram 综合征的最低诊断标准是青少年发病的视神经萎缩和糖尿病。Wolfram 综合征的听力障碍通常是进行性的，主要影响较高的频率，但一小部分受影响的个体患有先天性耳聋（Rendtorff 等人总结，2011 年）。

已发现 WFS1 基因中的常染色体显性突变导致低频非综合征性耳聋（ 600965 ）以及 Wolfram 综合征样表型（ 614296 ），其中受影响的个体患有糖尿病和/或视神经萎缩的听力障碍。

Wolfram 综合征的遗传异质性

Wolfram syndrome-2（WFS2; 604928 ）是由染色体 4q24 上的 CISD2 基因（ 611507 ）突变引起的。

▼ 临床特征

Wolfram 综合征有时被称为 DIDMOAD（尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋）。Wolfram 和 Wagener（1938）在 8 名同胞中的 4 名中发现了青少年糖尿病和视神经萎缩。Tyrer（1943）观察到 8 名同胞中的 3 名受到影响，以及 4 个表亲婚姻后代中的 3 名受到影响。罗斯等人（1966）回顾了文献并描述了几个案例，包括 2 名无关的患者，每名患者都是近亲交配的儿子。他们认为可能涉及具有多效性的基因的纯合性，并且由于临床异质性，可能涉及多个基因座。Rose 等人描述的所有 7 名患者（1966）是男性。其他人描述了受影响的女性，例如Wolfram 和 Wagener（1938）和Tyrer（1943）。Rorsman 和 Soderstrom（1967）描述了一个家庭，其中 3 个姐妹和一个兄弟在青少年时期患上了糖尿病和视神经萎缩。其中之一是在糖尿病之前出现视神经萎缩。雷蒂等人（1963）报道了 2 位姐妹同时患有糖尿病和尿崩症。糖尿病在 9 岁和 5 岁时发展。建议为常染色体隐性遗传。组织细胞增生症 X 是双重糖尿病的“后天”原因。内文（1974）报告了 10 名兄弟姐妹，其中 2 名女孩，年龄分别为 14 岁和 11 ，患有青少年糖尿病和视神经萎缩。小女孩还患有尿崩症。

Shaw 和 Duncan（1958）描述了 2 个姐妹和一个侄女患有视神经萎缩、神经性耳聋和糖尿病。所有 3 个特征都在生命的第一年出现。伊科斯等人（1970）描述了表亲父母。佩奇等人（1976）描述了 2 个家庭；在这两者中，父母都是堂兄弟，1 个家庭有 4 个受影响的同胞。弗里德曼等人（1986 年）报道了一名受影响的妇女生下了一个健康的孩子。

Salih 和 Tuvemo（1991）描述了 2 个苏丹家庭，其中一个有 2 个受影响的男孩，另一个有一个受影响的男孩和女孩。糖尿病是第一个表现（在 3 至 8 岁），其次是耳聋和视力障碍。该疾病在 1 名 20 岁的患者中死亡。在另外 3 人中，通过 8 小时的缺水试验确认了尿崩症。所有 3 人都有严重的双侧肾积水伴输尿管扩张和膀胱扩张，无膀胱输尿管反流。

机智等人（1986）记录了一名患有 Wolfram 综合征的儿童的加压素缺乏症，从而证实了尿崩症在这种疾病中的中心起源。

Wolfram 综合征的高度可变的临床表现可能包括神经系统异常，例如眼球震颤、智力迟钝和癫痫发作。兰多等人（1992）介绍了 2 例无关患者的病例，这些患者除了 4 种主要特征外还有其他几种神经系统异常，并且 MRI 显示整个大脑有广泛的萎缩性变化。

只有胰岛素依赖型糖尿病和双侧进行性视神经萎缩是诊断 DIDMOAD 所必需的。两者都可能出现在儿童期、青春期或成年早期；通常但并非总是首先检测到糖尿病。Wolfram 综合征纯合子中的多种神经系统症状包括听力损失、尿路无力、共济失调、周围神经病变、智力低下、痴呆和精神疾病（Swift 等人（1990 年，1991 年））。斯威夫特等人（1990）发现 68 个 Wolfram 综合征纯合子系列中有 60% 有严重抑郁症、精神病或器质性脑综合征发作，以及强迫性的言语和身体攻击。Wolfram 综合征的杂合子携带者，估计为斯威夫特等人（1991 年）代表大约 1% 的美国人口，被认为易患精神疾病。斯威夫特等人（1991）估计 Wolfram 综合征杂合子因精神疾病住院或自杀的风险约为非携带者的 8 倍。

大多数 Wolfram 综合征病例似乎都会出现精神疾病（Strom 等人，1998 年）。精神症状特别多样，Swift 等人提出了杂合子携带者易患精神疾病的倾向（1998 年）。

责骂等人（1996）描述了 2 对受影响的同胞，除了表现出神经源性呼吸衰竭、惊跳性肌阵挛、Parinaud 综合征和轴向强直外，还具有 Wolfram 综合征的主要特征。脑部 MRI 显示明显的脑干萎缩。

加布里尔斯等人（1998）报道了 Wolfram 综合征患者视上核和室旁核的加压素前体加工障碍。在尿崩症患者中，作者在视上核和室旁核中几乎没有检测到加工的加压素的细胞免疫反应性。另一方面，相当数量的对加压素前体具有免疫反应性的细胞存在于室旁核中。前蛋白转化酶 PC2（ 162151 ）和分子伴侣 7B2（ 173120）也缺失。由于在 1 名 Wolfram 综合征患者的 Meynert 基底核附近和另一名 Wolfram 综合征患者的前叶中检测到 PC2 和 7B2 的表达，作者得出结论，室旁核中不存在 2 种蛋白质不是由他们的基因突变引起的。加布里尔斯等人（1998）得出结论，在患有尿崩症的 Wolfram 综合征患者中，不仅视上核发生加压素神经元丢失，而且加压素前体加工也存在缺陷。

Ballanger and Wallace（ 520000 ）的母系遗传性糖尿病耳聋综合征与 Wolfram 综合征有表型重叠。

Medlej 等人（2004）报告了属于 17 个家庭的 31 名黎巴嫩 WFS 患者。诊断 WFS 的标准是存在任何其他疾病无法解释的胰岛素依赖性糖尿病和视神经萎缩。87% 的患者发现中枢性尿崩症，64.5% 的患者经听力图证实存在感音神经性耳聋。其他不太常见的特征包括神经和精神异常、尿动力学异常、关节运动受限、心血管和胃肠道自主神经病变、男性高促性腺激素性腺机能减退和糖尿病微血管疾病（见603933）。在一些患者中发现了新的特征，包括心脏畸形和垂体前叶功能障碍，并导致了该疾病的发病率和死亡率。

哈格吉等人（2013）报告了 2 个不相关的近亲伊朗家庭患有严重的 Wolfram 综合征，定义为神经退行性受累。在 1 个家庭中，2 名在世的成年男性同胞患有儿童期糖尿病、视神经萎缩和神经源性膀胱；只有 1 人患有成人型听力损失。每位患者都生了一个健康的儿子，说明他们的生育能力正常。这对兄弟在 WFS1 基因（asp211-to-asn，D211N）中的错义突变是纯合子。在第二个家庭中，受影响的个体患有糖尿病、视神经萎缩、听力丧失、神经源性膀胱以及精神或认知问题。这些个体是 WFS1 基因截断突变的纯合子（gln486-to-ter，Q486X）。两个家庭的杂合子家庭成员均未表现出任何疾病特征。

表型异质性

哈代等人（1999）和山姆等人（2001）描述了具有独特表型的 Wolfram 综合征，即中枢性呼吸衰竭。所有患者在 WFS1 基因（ 606201.0012 ）外显子 8 的位置 2648-2651 处的 4 bp 缺失都是纯合子。在Hardy 等人报道的 4 bp 缺失的患者中（1999），有严重的脑干萎缩和中枢性呼吸衰竭需要气管切开术。她受影响的妹妹在 28 岁时死于脑干萎缩和中枢性呼吸衰竭。5 名 4 bp 缺失杂合子患者（来自 3 个家庭）没有呼吸衰竭。Sam 等人报道的 33 岁患者（2001）分别在 10 岁、13 岁和 15 岁时被诊断为患有糖尿病、神经源性膀胱和双侧视神经萎缩。听力测试正常，没有尿崩症的证据。在 32 岁时发生呼吸骤停后，她需要插管、通气，随后进行气管切开术。MRI扫描显示明显的脑干萎缩。

Wolfram 综合征家族（K 家族）与Collier 等人研究的 4p 无关（1996）有 2 名受影响的同胞在糖尿病发病前十多年分别在 6 个月和 2 岁时首次诊断出视神经萎缩。没有记录到正常视力时期，也没有出现尿崩症、肾功能不全和神经系统异常的症状。相比之下，与 4p 相关的 11 个家庭中的受影响受试者在视神经萎缩发作的同时或之前患上了糖尿病，除了 1 个家庭，其中 1 个同胞在 2 年前发生视神经萎缩。因此，虽然符合他们为 Wolfram 综合征设定的确定标准，但Collier 等人（1996）得出结论，未连锁家族中的表型是非典型的。

El-Shanti 等人（2000）发现与 4q（WFS2）相关的 3 个家庭包含数名患有严重上消化道溃疡和出血的患者。

▼ 测绘

在一项全基因组连锁分析中，Polymeropoulos 等人使用了 11 个分离 Wolfram 综合征的家族中的微卫星重复多态性（1994）发现 Wolfram 综合征基因座（WFS1）与 4 号染色体短臂上的标记相关联，标记 D4S431 在 theta = 0.02 时的最大 lod 得分为 6.46。

在 5 个家庭中，Inoue 等人（1998）证实了 WFS 与 4p 上的标记的联系。在减数分裂重组体和疾病相关单倍型的基础上，他们将 WFS1 基因定位到小于 250 kb 的 BAC/P1 contig。他们在 6 个 WFS 家族的所有受影响个体中发现了一个新基因的突变，该基因命名为 WFS1，编码推定的跨膜蛋白。WFS1 似乎在胰岛 β 细胞和神经元的存活中起作用，从而解释了 Wolfram 综合征的多效性特征。

在 12 个患有 Wolfram 综合征的英国家庭中，Collier 等人（1996）证实了与 4p 的联系，与多巴胺受体 D5 基因（ 126453 ）的最大 2 点 lod 得分为 4.6），假设同质性，和 5.1，假设异质性。一次使用 6 个标记的重叠多点分析产生了基因座异质性的明确证据：同质性下的最大多点 lod 得分小于 2，而当允许混合物存在异质性时，在 D4S432 和 D4S431 之间的间隔内获得 6.2 的 lod ，峰值接近标记 D4S3023。一个具有非典型表型的家庭绝对与该地区无关。其余 11 个家族的单倍型检查似乎与 4p 相关并具有典型的表型，揭示了减数分裂期间的交叉事件，这也将基因置于 D4S432 和 D4S431 区间。在这些家族中，没有检测到带有标记 D4S3023 的重组体，其在同一区间内作图。在研究的 12 个家庭中，

▼ 异质性

El-Shanti 等人（2000）提供了第二个常染色体隐性遗传形式的 Wolfram 综合征存在的确凿证据（WFS2; 604928 ）。在 4 个家族中的 3 个中，排除了与 4p16.1 的联系，并建立了与 4q22-q24 的联系。

罗蒂格等人（1993）发现某些 Wolfram 综合征病例可能有线粒体基础（ 598500 ）。他们报告了一个在婴儿早期就患有胰岛素依赖型糖尿病的女孩的案例。她逐渐出现听力损失和视神经萎缩。进行性器官受累和轻度高乳酸血症的观察表明线粒体能量供应可能存在障碍，并导致Rotig 等人（1993）确定呼吸链的普遍缺陷和 mtDNA 的 7.6-kb 异质缺失。父母双方均不存在删除。

巴里恩托斯等人（1996）报告了对 2 个西班牙高加索血统的研究，这些研究结合了Polymeropoulos 等人的观察结果（1994 年）和Rotig 等人（1993 年）。这些家族存在线粒体DNA的多次缺失。在 1 名患者的中枢神经系统等受影响组织中，缺失的百分比高达 85% 至 90%，而在来自同一患者和其他家庭成员的其他组织中，缺失的线粒体 DNA 基因组百分比仅为 1% 至 90%。 10%。在这两个家庭中，Barrientos 等人（1996）证明与 4p16 上的标记有联系；在 theta = 0 时，最大多点 lod 得分 = 3.79（P 小于 0.03）。据说这是两个基因组都与隐性疾病有关的第一个证据（见157640用于描述由 10q 突变和线粒体基因组中的多个缺失引起的显性疾病，进行性眼外肌麻痹）。在第一个家庭中，父母是堂兄弟的 4 个姐妹被诊断出 Wolfram 综合征。所有姐妹在 30 多岁时首先出现胰岛素依赖性糖尿病和色觉障碍，随后出现严重的视神经萎缩。后来他们出现了焦虑、行为异常、顺行性遗忘、括约肌障碍、嗅觉丧失、行走不稳、震颤、吞咽困难和吞咽困难等形式的精神异常。第二个家庭是非近亲。一名 27 岁男性在 8 岁时患上 IDDM。在他 16 岁时，检测到双侧视神经萎缩和高频神经感觉性耳聋。两年后，巴里恩托斯等人（1996）提出了一种遗传多发性线粒体 DNA 缺失倾向的半显性遗传模式：受影响个体的父母双方都表现出多处线粒体缺失，这被解释为代表杂合状态，在某些个体中表现为耳聋、糖尿病或精神疾病。另见598500。

现在已经确定了在 Wolfram 综合征中发生突变的 4p16.1 上的特定基因并初步确定了它的特征，有可能确定Rotig 等人观察到的常染色体突变与线粒体 DNA 中的多重缺失之间的关系（1993 年），Barrientos 等人（1996）等。

Medlej 等人在来自 17 个家庭的 31 名黎巴嫩 WFS 患者中（2004）在 3 个家族（23.5%）中发现了 WFS1 基因突变；线粒体DNA未检测到异常。

▼ 分子遗传学

斯特罗姆等人（1998 年）在 Wolfram 综合征患者的 WFS1 基因的两个等位基因中发现了功能丧失突变。在5个家族中发现了纯合突变；在其他3个家族中发现了复合杂合性。在第九个家族中，只发现了一个杂合终止突变。在其他 3 个家族中未检测到任一等位基因的突变。

哈代等人（1999）进行了直接 DNA 测序，以筛选来自 19 个英国 Wolfram 综合征亲属的 30 名患者的 WFS1 基因的整个编码区。还筛选了 DNA 的结构重排（缺失和重复）和 mtDNA 中的点突变。在该队列中未发现致病性 mtDNA 突变。作者确定了 WFS1 基因中的 24 个突变：8 个无义突变、8 个错义突变、3 个框内缺失、1 个框内插入和 4 个移码突变。其中，23个为新突变，大部分发生在第8外显子。大多数患者为2个突变的复合杂合子，没有共同的创始突变。没有发现任何观察到的突变与疾病严重程度之间存在明确的相关性。没有明显的突变热点或簇。

哈尼姆等人（2001）指出，WFS1 基因的突变分析已经确定了 90% 的 Wolfram 综合征患者的突变。

汉森等人（2005 年）在 7 个患有 Wolfram 综合征的丹麦家庭的 8 名受影响成员中发现了 WFS1 基因的突变。其中四个突变是新的。在 14 条疾病染色体中的 11 条中发现了突变；在3个家庭中，仅发现1个突变。

▼ 基因型/表型相关性

卡诺等人（2007）研究了来自 11 个 Wolfram 综合征家族的 12 名患者，并确定了 WFS1 基因中的 8 个新突变和 7 个先前描述的突变。在对涉及总共 96 名患者的 5 项已发表的 WFS1 临床和分子研究的荟萃分析中，他们发现存在 2 个失活突变易导致糖尿病和视神经萎缩的发病年龄更早，以及更完整和Wolfram 综合征的早期临床表现。

Zalloua 等人（2008 年）进行了基于家族的连锁分析，然后对黎巴嫩青少年发病的胰岛素依赖型糖尿病先证者中的 WFS1 外显子进行了系统筛查，并在 399 名先证者中的 22 名（5.5%）中发现了纯合或复合杂合 WFS1 突变，其中 17 人被诊断出与 WFS 和 5 与非综合征非自身免疫性糖尿病。总体而言，38 名先证者和受影响的家庭成员是 WFS1 突变的纯合子或复合杂合子，其中 11 人（29%）患有非综合征 DM；后面的所有患者都携带复杂的 WFS1 突变（606201.0024），作者将其命名为 WFS1（LIB），导致 WFS 的胰腺外特征延迟发作或缺失。年龄最大的非综合征 DM 患者包括一名 20 岁的患者和两名 23 岁的患者。此外，有 2 名最初诊断为非综合征 DM 的患者在研究过程中出现视神经萎缩时被修订为 WFS；Zalloua 等人（2008）指出，需要更长的随访时间或对成年患者群体进行特定研究，以确定 WFS1（LIB）患者的一个子集是否在其一生中免于胰腺外表现。

Chaussenot 等人（2011）对来自 49 个家庭的 59 名 Wolfram 综合征患者进行了详细的临床研究。在 59 名患者中的 56 名（95%）中发现了诊断 WFS、糖尿病和视神经萎缩的最低确定标准。57 名（97%）患者出现糖尿病，中位年龄为 6 ，随后 58 名（98.5%）患者在 10 岁时出现视神经萎缩。31 名（53%）患者出现神经系统并发症，中位年龄为 15 ，作者指出这比之前报道的要年轻得多。在 31 名有神经系统体征的患者中，17 名（55%）有脑干或小脑功能障碍，包括通常与构音障碍、吞咽困难或眼球震颤相关的小脑性共济失调；12（39%）人患有周围神经病变；10 人（32%）有认知障碍。Chaussenot 等人（2011）注意到神经系统并发症的诊断和随访很重要，因为 WFS 患者的死亡主要是由于脑干受累引起的呼吸衰竭或吞咽困难。在整个组中，59 名患者中有 31 名（53%）出现肾道异常，中位年龄为 12 ，其次是 27 名（46%）在 16 岁时出现耳聋；17 名（29%）患者出现尿崩症，中位年龄为 15 岁。其他并发症包括 23 名（59%）患者出现精神症状，7 名（12%）出现胃肠道异常，3 名（5%）出现双侧白内障。研究中的 32 名男性患者中有 8 名发生了原发性性腺萎缩。WFS1 基因的测序揭示了 109 个突变等位基因，对应于 56 个不同的 WFS1 突变，在 59 名患者中的 53 名（90%）中检测到 2 个突变等位基因；611507 ）在 3 名患者中。Chaussenot 等人（2011）观察到，当患者携带 1 或 2 个错义突变时，糖尿病和视神经萎缩的发病年龄显着延迟，而神经系统症状的发展或发病年龄与基因型无关。

德埃雷迪亚等人（2013）分析了之前 15 年发表的 412 名 Wolfram 综合征患者的临床和遗传数据。他们发现，15% 的已发表患者不符合青少年糖尿病发病和双侧视神经萎缩的确定标准。他们还发现，各国之间可能存在基因型流行差异；糖尿病和视神经萎缩可能不是某些患者的前两个临床特征；突变在 WFS1 中分布不均匀；并且糖尿病、听力缺陷和尿崩症的发病年龄可能取决于患者的基因型类别，疾病进展率也是如此。在 392 名具有任何临床症状的特定年龄的患者中，发病遵循以下模式：生命最初十年的糖尿病，第二个十年早期的视神经萎缩，第二个十年的尿崩症和听力缺陷（主要是耳聋），第三个十年的泌尿系统问题和神经系统问题。尽管 76 名患者出现泌尿系统症状的中位年龄为 20 ，但大部分患者在 10 至 20 岁时出现症状，观察到 3 个高峰：13 岁时有 1 人，21 岁时有 1 人，33 岁时有 1 人。 29 名已故患者的年龄为 27 +/- 11.4 ，有 2 个高峰，1 个在 24 ，另一个在 45 岁。德埃雷迪亚等人（2013）报告了 178 个不同且分布不均匀的突变，主要集中在跨膜结构域和糖基化位点。此外，他们在 N 末端的 94 和 237 氨基酸之间以及最后 100 个氨基酸中发现了高浓度的突变。在超过 5% 的患者中仅发现 6 个突变。德埃雷迪亚等人（2013）根据对 WFS1 蛋白表达的预测影响，将 178 个突变分为 3 类。337 名患者分为 3 个主要基因型类别：A 类，不产生 WFS1 蛋白；B类，有缺陷的WFS1蛋白的表达减少；和 C 类，有缺陷的 WFS1 蛋白的表达。所进行的基因型类别-表型相关性表明，观察到的糖尿病发病年龄、尿崩症和听力缺陷的差异与所进行的基因型分类相关。因为尽管 WFS1 有 2 个突变，但并非所有患者都符合诊断标准，所以de Heredia 等人（2013）建议将诊断标准更改为任何年龄的糖尿病和视神经萎缩患者，这将包括 96% 的患者，或有任何 2 种 DIDMOAD 症状的患者，这将包括近 99% 的患者。他们赞成后一种标准，特别是因为 20% 的 Wolfram 综合征患者除了糖尿病以外没有其他临床特征。

▼ 历史

Borgna-Pignatti 等人（1989）描述了 2 名意大利儿童，他们是堂兄弟，他们发展为巨幼细胞和铁粒幼细胞贫血、中性粒细胞减少症和边缘性血小板减少症。作者将这些儿童描述为患有 DIDMOAD 综合征。在这两个儿童中，红细胞中的硫胺素焦磷酸盐和硫胺素焦磷酸激酶活性低于对照受试者中观察到的最低值。接受硫胺素治疗一个月后，血液学检查结果恢复正常，胰岛素需求减少。反复停用硫胺素会导致贫血复发和胰岛素需求增加。施温申德尔和博肯斯坦（1989）在用硫胺素治疗 2 名 DIDMOAD 综合征患者后，发现胰岛素依赖没有改善；这些患者没有贫血。此外，Borgna-Pignatti 等人（1989）指出，他们观察到 4 名没有贫血的经典 DIDMOAD 综合征患者的血糖控制对硫胺素治疗没有反应。Borgna-Pignatti 等人（1989）提出糖尿病、耳聋和视神经萎缩伴或不伴贫血实际上可能代表不同的疾病。Neufeld 等人后来的一项研究（1997）确定Borgna-Pignatti 等人报告的原始患者（1989）实际上患有硫胺素反应性巨幼细胞性贫血综合征（TRMA; 249270），与染色体 1q 有联系。这些发现强调了 DIDMOAD 综合征和 TRMA 之间的表型重叠，但表明它们是不同的。