班布里奇-罗珀斯综合征; ASXL 转录调节蛋白 3

果蝇 Asx 是一种参与幼虫模式和发育的多梳组蛋白。ASXL3 属于一组脊椎动物 Asx 样蛋白，预计可作为转录调节剂发挥作用（Katoh 和 Katoh，2004 年）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对大小分级的胎儿脑 cDNA 文库中的克隆进行测序（2000）获得了部分 ASXL3 克隆，他们将其命名为 KIAA1713。RT-PCR ELISA 检测到成人卵巢以及成人和胎儿大脑中的中度 ASXL3 表达。在成人肾脏和睾丸中检测到较低的表达，其次是成人肝脏和胰腺。在检查的其他整个组织中几乎没有检测到表达。在检查的所有特定成人大脑区域和脊髓中检测到低至中度的 ASXL3 表达。

通过使用 ASXL2（ 612991 ）作为查询的计算机分析，Katoh 和 Katoh（2004）确定了全长人类 ASXL3。与其他 ASX 家族成员一样，推断的 2,248 个氨基酸的 ASXL3 蛋白在其 N 末端附近有 2 个保守结构域，称为 ASXN 和 ASXM 结构域，在其 C 末端有一个保守的锌指植物同源结构域（PHD）。与其他 ASX 蛋白不同，ASXL3 的 PHD 结构域前面有一个独特的富含脯氨酸的区域。

▼ 基因结构

Katoh 和 Katoh（2004）确定 ASXL3 基因包含 12 个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Katoh 和 Katoh（2004）将 ASXL3 基因定位到染色体 18q12.1，接近 DTNA 基因（601239）。Katoh 和 Katoh（2004）指出，ASXL3-DTNA 基因座与染色体 2p23.3 上的 ASXL2-DTNB（ 602415 ）基因座旁系同源。

▼ 基因功能

斯里瓦斯塔瓦等人（2016）表明 ASXL1 与 BAP1（ 603089 ）相互作用，形成多梳抑制去泛素化（PR-DUB）复合物的关键成分，其作用是从组蛋白 H2A（H2AK119Ub1）的赖氨酸 119 中去除单泛素，从而发挥作用在染色质重塑和转录调控中。

▼ 分子遗传学

班布里奇等人（2013）在 4 名不相关的 Bainbridge-Ropers 综合征（BRPS; 615485 ）患者中发现了杂合无义突变和移码突变。所有这些突变都在倒数第二个外显子中重新发生，在类似于 ASXL1（ 612990 ）的区域中，发生导致 Bohring-Opitz 综合征（BOPS; 605039 ）的突变。班布里奇等人（2013 年）报告说，数据库搜索显示在据报道表型正常的个体中，ASXL1 和 ASXL3 5-prim 和 3-prim 致病突变的截断突变。

在 3 名无关的 BRPS 患者中，Srivastava 等人（2016）在 ASXL1 基因（ 615115.0005 - 615115.0007 ）中发现了 3 个从头杂合移码或无义突变。来自 1 名在 5 素簇区域中具有移码突变的患者的成纤维细胞（c.1448dupT; 615115.0005）显示 ASXL1 mRNA 和蛋白质水平降低了约 50%，与单倍体不足一致。这些细胞显示出显着增加的 H2AK119Ub1 水平，表明这种突变破坏了 PR-DUB 复合物的正常活性。H3K27me3 水平正常。这些细胞的转录组分析显示许多基因失调，包括那些参与转录调控、发育和增殖以及消化道发育的基因。这些发现强调了动态调节 H2A 泛素化在发育和疾病中的作用。

在 12 名无关的 BRPS 患者中，Balasubramanian 等人（2017）在 ASXL3 基因中鉴定了 12 种不同的从头杂合无义或移码突变（参见，例如，615115.0006和615115.0008）。这些患者是从Deciphering Developmental Disorders（DDD）项目中确定的，突变是通过全外显子组测序发现的，并通过Sanger测序确认。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计所有这些都会导致功能丧失。作者指出，Bainbridge 等人报道的突变（2013）主要聚集在密码子 404 和 659 之间的外显子 11 的 5 素端。该区域位于基因的 N 端蛋白质支架功能域和 C 端染色质/DNA 靶向功能域之间。在他们的队列中，Balasubramanian 等人（2017）指出，已识别的突变中有 5 个发生在原始簇区域内，而 7 个发生在该区域的 3 素数上，这表明密码子 1045 和 1444 之间存在第二个簇区域。

▼ 等位基因变体（ 8个精选示例）：

.0001 BAINBRIDGE-ROPERS 综合征
ASXL3、GLN404TER
在患有 Bainbridge-Ropers 综合征（BRPS; 615485 ）的儿童中，Bainbridge 等人（2013 年）鉴定了 ASXL3 基因中的从头杂合 C 到 T 转换，导致密码子 404 处的终止密码子替换为谷氨酰胺（g.31318578C-T，Q404X）。该孩子出生时小于胎龄，出现严重的喂养困难，精神运动迟缓，并在 9 个月大时死亡。

.0002 BAINBRIDGE-ROPERS 综合征
ASXL3、GLN466TER
在患有 Bainbridge-Ropers 综合征（BRPS; 615485 ）的儿童中，Bainbridge 等人（2013 年）鉴定了 ASXL3 基因中的从头杂合 C 到 T 转换，导致密码子 466 处的终止密码子替换为谷氨酰胺（g.31318764C-T，Q466X）。

.0003 BAINBRIDGE-ROPERS 综合征
ASXL3, 4-BP DEL
在患有 Bainbridge-Ropers 综合征（BRPS; 615485 ）的儿童中，Bainbridge 等人（2013）在 ASXL3 基因中发现了一个从头杂合 4-bp 缺失，导致移码和过早终止（g.31319343_31319346delACAG, Thr659FsTer41）。该患者有轻度全身肌张力减退、正常生长和全身发育迟缓，伴有智力障碍和无言语。

.0004 BAINBRIDGE-ROPERS 综合征
ASXL3，1-BP INS
在 Bainbridge-Ropers 综合征（BRPS; 615485 ）患者中，Bainbridge 等人（2013）在 ASXL3 基因中发现了一个新的杂合单碱基对插入（T），导致立即提前终止（g.31318789_insT, Pro474FsTer0）。脑成像显示全身轻度白质体积减少，髓鞘形成正常，继发性脑干发育不全，双侧小脑扁桃体发育不全/发育不良。磁共振波谱正常。

.0005 BAINBRIDGE-ROPERS 综合征
ASXL3，1-BP DUP，1448T
在患有 Bainbridge-Ropers 综合征（BRPS; 615485 ）的患者中，Srivastava 等人（2016）在 ASXL3 基因的外显子 11 中发现了一个从头杂合 1-bp 重复（c.1448dupT），预计会导致移码和过早终止（Thr484AsnfsTer5）。突变发生在 5 素数簇区域内。对患者成纤维细胞的研究表明，该突变导致无意义介导的 mRNA 衰减，只有 50% 的正常蛋白质水平表达。

.0006 BAINBRIDGE-ROPERS 综合征
ASXL3、ARG1444TER
在患有 Bainbridge-Ropers 综合征（BRPS; 615485 ）的患者中，Srivastava 等人（2016 年）在 ASXL3 基因中发现了一个明显的从头杂合 c.4330T-C 转换，导致在外显子 12 的 5 素末端发生 arg1444 到 ter（R1444X）取代。通过外显子组测序发现了突变。患者的母亲没有突变，但父亲无法进行研究。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者指出，这种突变发生在主簇区域的 3 素数上。

Balasubramanian 等人（2017 年）在一名 BRPS 患者中发现了从头 R1444X 突变，并认为它可能是一种复发性突变。

.0007 BAINBRIDGE-ROPERS 综合征
ASXL3、GLN1122TER
在患有 Bainbridge-Ropers 综合征（BRPS; 615485 ）的患者中，Srivastava 等人（2016）鉴定了 ASXL3 基因中的从头杂合 c.3364C-T 转换，导致外显子 12 的 5 素末端出现 gln1122-to-ter（Q1122X）取代。该突变是通过外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者指出，这种突变发生在主簇区域的 3 素数上。

.0008 BAINBRIDGE-ROPERS 综合征
ASXL3、GLN1382TER
在患有 Bainbridge-Ropers 综合征（BRPS; 615485 ）的患者中，Balasubramanian 等人（2017）在 ASXL3 基因中发现了一个从头杂合的 c.4144C-T 转换，导致 3 素数簇区域内的 gln1382-to-ter（Q1382X）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序确认。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。