白细胞介素 1-α

IL1A 是 IL1 的 2 种结构不同形式中的一种，另一种是 IL1B（ 147720 ）。IL1A 和 IL1B 蛋白由多种细胞类型合成，包括活化的巨噬细胞、角质形成细胞、受刺激的 B 淋巴细胞和成纤维细胞，它们是炎症和免疫的有效介质（Lord 等人，1991）。

▼ 克隆与表达

从脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞的 mRNA，March 等人（1985）分离出 2 种不同的 cDNA，它们编码具有特征性 IL1 活性的蛋白质，定义为 T 细胞系或胸腺细胞诱导 IL2（ 147680 ）合成。他们将蛋白质称为IL1-α和IL1-β。初级 IL1-α 和 IL1-β 翻译产物分别含有 271 和 269 个氨基酸。他们推导出的分子量分别为 30.6 和 30.7 kD。IL1-α 和 IL1-β 在蛋白质水平上只有 26% 的同源性，在核酸水平上只有 45% 的同源性。古谷等人（1986）指出 IL1A 是酸性的，而 IL1B 是中性的。

▼ 基因结构

古谷等人（1986）确定 IL1A 基因跨越 10.2 kb 并具有 7 个外显子。

▼ 测绘

通过对来自人类啮齿动物体细胞杂交体的 DNA 进行南方转移分析，Modi 等人（1988）将 IL1A 基因分配给染色体 2。通过原位杂交实现对染色体 2q13-q21 的区域定位。拉法奇等人（1989）通过原位杂交证实了染色体 2q13 的归属。

根据人类基因组区域的限制性图谱，Nicklin 等人（1994）发现，相对于 1 个末端 CpG 岛，IL1A、IL1B 和 IL1RN（ 147679 ）基因对应到以下区间：IL1A 介于 +0 和 +35 kb 之间，IL1B 介于 +70 和 +110 kb 之间， IL1RN 在 +330 和 +430 kb 之间。由于 IL1RN 分配到染色体 2q14.2 似乎是最明确的定位，因此 IL1A 和 IL1B 基因可以推测也位于染色体 2q14 上。

博尔特伍德等人（1989）使用原位染色体杂交表明小鼠中的 2 个 Il1 基因位于 2 号染色体的 F 区。以前在小鼠-仓鼠体细胞杂交体和重组近交系中的研究表明，2基因在小鼠 2 号染色体上紧密相连，距 β-2-微球蛋白约 4.7 cM。通过脉冲场凝胶电泳，Silver 等人（1990）表明小鼠 Il1a 和 Il1b 基因包含在约 70 kb 的基因组片段中。进一步的研究表明，Il1b 位于 Il1a 的 5 素数上，这两个基因的方向相同，并且它们相隔约 50 kb。

尼克林等人（2002）确定 2 号染色体上 IL1 基因簇内的基因顺序，从着丝粒到端粒，是 IL1A-IL1B-IL1F7（IL37; 605510 ）-IL1F9（IL36G; 605542 ）-IL1F6（IL36A; 605509 ）-IL1F8（ IL36B；605508）-IL1F5（IL36RN；605507）-IL1F10（615296）-IL1RN。其中，只有 IL1A、IL1B 和 IL36B 向着丝粒转录。

▼ 基因功能

三月等人（1985）发现大肠杆菌中人 IL1-α 和 IL1-β 的 C 末端 159 和 153 个氨基酸的表达产生了 IL1 生物活性。因此，IL1-α 和 IL1-β 似乎被合成为加工成较小形式的大型前体。

Cannon 和 Dinarello（1985）开发了一种研究发热患者血浆样本中 IL1 水平的方法。他们还一致发现，处于月经周期黄体期的女性的 IL1 活性较低，而健康男性和排卵前女性的 IL1 活性较低。月经周期黄体期 IL1 的增加与当时发生的 0.2 至 0.6 摄氏度的体温升高一致，并且似乎与体温调节设定点的上移有关，就像发烧一样. Cannon 和 Dinarello（1985）得出结论，IL1 似乎在正常生理条件和疾病状态中都有作用。

IL1-α 和 IL1-β 最初都被翻译为大约 30-kD 的多肽，在巨噬细胞释放之前或期间被加工成大约 17.5-kD 的多肽。Mosley 等人使用体外转录-翻译系统直接从克隆的 cDNA 中产生这 4 种形式的 IL1（1987）表明来自 IL1-β mRNA 的初始翻译产物必须经过加工才能与 IL1 受体（IL1R; 147810 ）结合并表达生物学活性。相比之下，IL1-α mRNA 的初始翻译产物可以与 IL1R 结合，而无需进一步的蛋白水解加工。莫斯利等人（1987）得出的结论是，与分子量在 30 至 40 kD 范围内的蛋白质相关的 IL1 生物活性是由于 IL1-α 基因产物所致。

勋爵等人（1991）证明 IL1 的 α 和 β 形式，特别是 β 形式，在 LPS 刺激的多形核白细胞中转录。IL1A 和 IL1B 在体外都刺激破骨细胞活性并且是有效的骨吸收因子。

萨巴蒂尼等人（1988）研究了 72 小时皮下输注 IL1-α 和 -β 对血浆、钙和骨形态的影响。两种蛋白质均引起血浆钙显着的、剂量依赖性的增加。在骨的定量组织形态学中观察到破骨细胞和骨吸收表面的数量增加。结果表明IL1在调节细胞外液钙稳态中的作用。

霍格奎斯特等人（1991）证明 IL1 参与细胞凋亡。无论损伤如何，α和β形式都作为细胞损伤的结果而释放。

赫尔维茨等人（1992）研究了 IL1 在卵巢中的作用，使用溶液杂交/RNase 保护试验来测试 IL1 基因、其 I 型受体（IL1R）及其受体拮抗剂（IL1RN）的表达。他们提出的研究结果综合起来揭示了一个完整的、高度分区的、激素依赖性的卵巢内 IL1 系统的存在。

韦尔曼等人（2004）在存在饱和浓度的 IL1RN 的情况下，在不同细胞类型中过表达 IL1A 的前体形式。使用荧光显微镜，他们观察到前体最初存在于静息细胞的细胞质中，然后在被 TLR（见 TLR4；603030）配体内毒素激活后转移到细胞核中。IL1A 前体或其前体，但不是 C 末端成熟形式，激活了 GAL4 转录系统，可能是通过核定位信号所在的 N 末端。过表达的前体和前体形式也足以激活 NFKB（ 164011 ）和 AP1（ 165160 ）。过度产生 IL1A 的稳定转染细胞系释放 IL8（ 146930）和 IL6，并且对极低浓度的 TNF 表现出低激活阈值。韦尔曼等人（2004）提出 IL1A 的细胞内功能可能通过增加促炎基因的转录在炎症的发生中发挥作用，这种机制不受细胞外抑制剂的影响。

在研究他汀类药物对患有和未患有冠状动脉疾病（CAD）的个体的 IL1A、IL1B 和 IL1RN 水平的影响时，Waehre 等人（2004）发现，在他汀类药物治疗 6 个月后，CAD 患者的外周血单个核细胞（PBMC）中的 IL1A 和 IL1B mRNA 水平显着降低，IL1RN 的降低幅度较小。与对照组相比，稳定型和不稳定型心绞痛患者的 IL1A、IL1B 和 IL1RN mRNA 水平升高；在不稳定的患者中观察到特别高水平的 IL1A 和 IL1B，然而，他们没有相应的高 IL1RN 水平，这表明这些患者中存在净炎症优势。IL1B 诱导 PBMC 释放促动脉粥样硬化细胞因子，而阿托伐他汀部分消除了这种作用。

由骨髓基质细胞合成的TNF 诱导的 RANKL（TNFSF11; 602642 ）是炎症性骨溶解的基本组成部分。魏等人（2005）发现 TNF 诱导的小鼠基质细胞中的 RANKL 表达是由 IL1 通过增强 IL1R1 的表达介导的。IL1 具有直接靶向单核破骨细胞前体并在足够的 RANKL 存在下促进其分化的能力。魏等人（2005）得出结论，IL1 是最佳 TNF 诱导的破骨细胞生成的关键下游效应分子，参与刺激基质细胞 RANKL 表达和刺激破骨细胞前体分化。

间充质干细胞（MSCs）主要存在于成人骨髓中，可以产生功能性神经元细胞。人 MSC 衍生的神经元细胞表达 TAC1（ 162320 ）转录物，但不表达其肽产物物质 P，除非用 IL1A 刺激。使用 microRNA（miRNA）特异性生物阵列，Greco 和 Rameshwar（2007）发现 miRNA MIRN130A（ 610175 ）、MIRN206（ 611599 ）和 MIRN302A 在 MSC 衍生的神经元细胞中被 IL1A 下调。他们在 TAC1 的 3 素 UTR 中确定了这些 miRNA 的推定结合位点，报告基因分析证实了 MIRN130A 和 MIRN206 位点。MSC 衍生神经元细胞中 MIRN130A 和 MIRN206 的特异性抑制导致 P 物质的合成和释放。Greco 和 Rameshwar（2007）得出结论，IL1A 通过对 miRNA 的负面影响减轻了 TAC1 mRNA 的翻译抑制。

本-萨松等人（2009）报道，Il1-α 和 Il1-β，但不是其他促炎细胞因子，显着诱导小鼠强烈和持久的初级和次级 Cd4（ 186940 ）反应，产生 Il17（ 603149 ）和Il4（ 147780 ）的细胞增加，以及血清 IgG1 和 IgE。

Burzynski 等人（2019 年）确定了一个（K）PRS 基序，用于在不同哺乳动物物种中与 IL1A 中的钙蛋白酶切割位点相邻的凝血酶（F2; 176930 ）切割。凝血酶在保守位点切割 pro-IL1A，产生 18-kD 片段（p18）。巨噬细胞、角质形成细胞和血小板在其表面释放和/或呈递前 IL1A 以被凝血酶切割和激活。ELISA 显示凝血酶激活的 IL1A 在人类全身感染期间产生，因为 p18 在患有脓毒症相关成人呼吸窘迫综合征的个体的血清中检测到，但在对照个体中未检测到。

▼ 分子遗传学

IL1A 多态性与牙周炎的关系

科恩曼等人（1997）提出 IL1A 和 IL1B 基因的遗传多态性可能与成年非吸烟者牙周炎的严重程度有关。IL1B多态性称为IL1B+3953，IL1A多态性称为IL1A-889。观察到在两个基因座都携带“2”等位基因（纯合或杂合状态）的 40 至 60 岁的非吸烟者患严重牙周炎的风险是在两个基因座中的任何一个或两个上都带有“1”等位基因纯合子的受试者的近 19 倍。这些基因座。

由于白细胞介素 1 在成人牙周炎中的意义，Diehl 等人（1999）对这些 IL1A 和 IL1B 多态性在早发性牙周炎中的作用进行了评估（EOP；参见170650）在 28 个非洲裔美国家庭和 7 个有 2 个或更多受影响成员的高加索裔美国家庭中。分别和一起分析了两种主要的 EOP 亚型，局部幼年牙周炎和全身性早发性牙周炎，包括快速进展性牙周炎和全身性幼年牙周炎。他们为两组广义 EOP 受试者获得了高度显着的连锁不平衡证据。本地化形式也出现了类似的趋势。与 EOP 高风险相关的 IL1 等位基因先前已被认为与严重成人牙周炎的低风险相关。对于吸烟和不吸烟的受试者，与广义 EOP 的联系不平衡同样强烈。IL1A 和 IL1B 多态性在白种人中彼此之间存在强连锁不平衡，但在非洲裔美国人中则不然。同时评估两种多态性的单倍型分析表明，IL1B 变体可能对 EOP 风险更重要。相比之下，Sib 对连锁分析仅提供了对归因于这些 IL1 多态性的对 EOP 风险具有非常重大影响的基因的边际支持。迪尔等人（1999）将他们的结果解释为表明 EOP 是一种复杂的寡基因疾病，白细胞介素 1 遗传变异对疾病风险有重要但并非唯一的影响。

IL1A 多态性与阿尔茨海默病的关联

Rogers（2000）报道炎症可能有助于阿尔茨海默病（AD; 104300 ）的病理生理学。潜在的神经毒性炎症介质，如白细胞介素-1，在 AD 中由神经胶质细胞以异常高水平表达，并可能导致神经元损伤。杜等人（2000），格里马尔迪等人（2000）和Nicoll 等人（2000）发现白细胞介素 1 的多态性增加了患 AD 的风险。具体来说，-889 位的启动子多态性表明 AD 风险增加与“2”等位基因有关。墨菲等人（2001）发现在平均随访 3.8 年的 114 名患者样本中，“1”等位基因纯合子的个体在简易精神状态检查中的下降速度明显快于其他人。有和没有 APOE4 等位基因的患者之间的下降率没有差异。结果支持了炎症对 AD 的发作和/或临床过程很重要的假设。

McGeer 和 McGeer（2001）指出，有证据表明，阿尔茨海默病的风险受到炎症因子 IL1A、IL1B、白细胞介素 6（IL6; 147620 ）、肿瘤坏死因子-α（ TNFA）中总共 10 种多态性的显着影响。; 191160 ）、α-2-巨球蛋白（A2M; 103950 ）和 α-1-抗糜蛋白酶（AACT; 107280）。个体发生 AD 的总体机会可能会受到“易感性特征”的深刻影响，反映了继承多个高风险等位基因的综合影响。由于所讨论的一些多态性已经与外周炎性疾病有关，例如幼年类风湿性关节炎、重症肌无力和牙周炎，最终可能会证明 AD 与几种慢性退行性疾病之间的关联。

在一项对 148 名 AD 患者的研究中，Kolsch 等人（2001）发现 -889 位 TT 基因型多态性的携带者比 CT 或 CC 等位基因携带者的 AD 发病年龄早 10 年。没有发现 T 多态性会影响 AD 的风险。作者得出结论，TT 基因型是 AD 的疾病修饰因子，而不是风险因素。

基等人（2001）分析了 126 名韩国 AD 患者的 IL1A -889 C/T 基因型，发现患者和对照组的等位基因频率没有显着差异。有趣的是，整个研究人群中没有 T/T 纯合子。

在 395 名 AD 患者中，Green 等人（2002）发现 IL1A -889 和 IL1B -511 多态性与 AD 风险增加之间没有关联。在 92 名芬兰 AD 患者中，Mattila 等人（2002）发现与 IL1A -889 或 IL1B -511 多态性无关。

IL1A 多态性与骨髓炎的关联

在一项对 52 名骨髓炎患者和 109 名健康对照者的研究中，Asensi 等人（2003 年）发现 IL1A -889 TT 基因型在患者中明显高于对照组（p = 0.0081；OR 3.7），并且 T 等位基因纯合子的患者明显比其他患者年轻（p = 0.001）。IL1B +3953 TT 基因型在骨髓炎患者中也更常见（p = 0.014），但与 IL1A T 等位基因连锁不平衡（p 小于 0.001）。阿森西等人（2003）指出，具有 IL1A -889 TT 基因型的患者的 IL1A 血清水平没有显着高于没有 IL1A -889 TT 基因型的患者。

IL1A 多态性与终末期肾病的关联

伴有潜在肾小球硬化和纤维化的终末期肾病（ESRD）是糖尿病、高血压和肾小球肾炎患者发病和死亡的主要原因。本森等人（2003）引用美国肾脏数据系统的数据表明，从 1990 年到 2000 年，美国所有种族的 ESRD 发病率增加了大约 50%。虽然存在单基因形式的肾脏疾病，但普通人群中的 ESRD 具有异质性。可能结合了遗传和环境因素的病因。非裔美国人患 ESRD 的风险是白种人的 4.5 倍。据报道，2 号染色体上 IL1 基因簇中的多态性，尤其是 IL1RN 中的多态性与糖尿病肾病有关。本森等人（2003）在包含 IL1A、IL1B 和 IL1RN 基因簇的 360 kb 区域中构建了一个基于密集基因的单核苷酸多态性（SNP）图，重点关注 IL1RN。主要通过直接测序确认或鉴定了总共 95 个多态性。评估 IL1 簇基因中的单个标记和单倍型与 ESRD 的关联。在与 II 型糖尿病无关的 ESRD 非洲裔美国人中，发现最强的关联与 2 个 IL1A 变体、内含子 5 中的 SNP（p = 0.0015）和 3 素非翻译区域内的 4 bp 插入/缺失（ 125853 ） .

IL1A 内含子 6 重复多态性

贝利等人（1993）阐明了一种多态性，该多态性由 IL1A 基因内含子 6 内 46 bp 序列的可变数量重复组成。在 72 名无关人员中，他们确定了 6 个不同的等位基因，重复次数为 5 到 18 次；最常见的等位基因（占 62%）包含 9 个重复。他们认为多态性可能对基因功能具有重要意义，因为每个重复包含 3 个潜在的转录因子结合位点。

IL1 基因簇单倍型

考克斯等人（1998）使用多等位基因标记进行研究，将 IL1A、IL1B 和 IL1RN 基因分组为双等位基因系统，用于关联研究。他们确定了 IL1 基因簇的一个常见的 8 位点单倍型。

▼ 动物模型

索勒等人（2007）报道犬 Tnf、Il1a 和 Il1b 与人类和其他哺乳动物同源物具有高度的编码和蛋白质序列同一性。他们认为，细胞因子介导的人类疾病的狗模型可能提供丰富的信息。

Oboki 等人使用同时缺乏 Il1a 和 Il1b 的小鼠（2010）表明 Il1 在诱导 T 细胞介导的 IV 型超敏反应（包括接触型和迟发型超敏反应）和自身免疫性疾病（如实验性自身免疫性脑脊髓炎，多发性硬化症模型）中发挥重要作用（MS；126200）。

Burzynski 等人（2019）发现携带 Il1a（K）PRS 基序突变的转基因小鼠与对照组相比没有表型差异。凝血酶不会切割来自转基因小鼠的巨噬细胞表面 pro-Il1a。与对照相比，转基因小鼠在耗竭后表现出延迟的血小板恢复。未能在转基因小鼠中产生活化的 Il1a 导致免疫细胞向表皮伤口部位募集减少，从而导致切除伤口闭合延迟。凝血酶裂解和 Il1a 的激活发生在表皮损伤后，因为抑制凝血酶减少了对照小鼠伤口中裂解的 Il1a 的产生。