骨形态发生蛋白 10

纽豪斯等人（1999）克隆鼠 Bmp10，转化生长因子-β（TGFB） 的新成员；190180） 超家族。421 个氨基酸的蛋白质包含一个疏水前导序列和一个切割位点，它将 BMP10 分成一个 309 个氨基酸的前区和一个 108 个氨基酸的成熟区。成熟结构域包含 BMP 中保守的 7 个半胱氨酸。Northern印迹分析检测到鼠Bmp10在心脏中的大量表达，而在肺和肝脏中的表达水平较低。原位杂交表明鼠 Bmp10 的表达始于交配后 9.0 天，并且仅限于发育中的心脏。最初，Bmp10 表达定位于普通心室的小梁部分和心球部区域。交配后 12.5 天后，在心房壁中观察到额外的 Bmp10 表达。表达数据表明BMP10在胚胎心脏的小梁形成中起重要作用。

▼ 测绘

Gross（2015）根据 BMP10 序列（GenBank BC105063 ） 与基因组序列（GRCh38）的比对，将 BMP10 基因对应到染色体 2p13.3 。

▼ 基因功能

在小鼠中，成年心肌细胞主要表达 α-肌球蛋白重链（α-MHC，也称为 Myh6；160710），而胚胎心肌细胞则表达 β-MHC（也称为 Myh7；160760）。心脏应激触发成人心脏肥大和从 α-MHC 转变为胎儿 β-MHC 表达。杭等人（2010）表明 BRG1（ 603254 ） 是一种染色质重塑蛋白，在调节心脏生长、分化和基因表达方面具有关键作用。在胚胎中，Brg1 通过维持 Bmp10 和抑制 p57（kip2）（ 600856 ） 表达来促进肌细胞增殖。它通过与组蛋白去乙酰化酶（HDACs；见601241） 和聚（ADP 核糖） 聚合酶（PARP; 173870 ） 来抑制 α-MHC 并激活 β-MHC。在成人中，Brg1（也称为 Smarca4）在心肌细胞中被关闭。它被心脏压力重新激活，并与其胚胎伙伴 HDAC 和 PARP 形成复合物，以诱导病理性 α-MHC 到 β-MHC 转变。防止 Brg1 重新表达可减少肥大并逆转此 MHC 开关。BRG1 在某些肥厚型心肌病患者中被激活，其水平与疾病严重程度和 MHC 变化相关。杭等人（2010）得出的结论是，他们的研究表明，BRG1 将心肌细胞维持在胚胎状态，并证明了一种表观遗传机制，通过该机制，BRG1、HDAC 和 PARP 3 类染色质修饰因子协同控制发育和病理基因的表达。

因为他们观察到用抗 Bmp10 抗体治疗的 Bmp9（GDF2; 605120 ） -/- 小鼠的动脉导管未闭（PDA; 见607411 ），以及 Bmp9 -/- 小鼠的基质沉积缺陷（见动物模型），莱维特等人（2015）测试了 BMP9 和 BMP10 是否可以调节纤连蛋白（FN1; 135600 ） 和 I 型胶原蛋白的蛋白表达（见120150 ）。蛋白质印迹分析表明，人 BMP9 和 BMP10 刺激了人内皮细胞中纤连蛋白的表达，但不刺激 I 型胶原蛋白的表达。定量实时 PCR 显示 BMP9 和 BMP10 上调了参与上皮-间质和内皮-间质转化的转录因子的表达，包括 SNAI1。604238 ） 和 SNAI2（ 602150 ），它们在人内皮细胞中迅速上调，以及 ZEB2（ 605802 ）、TWIST1（ 601622 ） 和 FOXC2（ 602402 ），它们在人内皮细胞中显示出延迟上调。通过比较基因组阵列杂交，Levet 等人（2015）在 2 名不相关的综合征型 PDA 患者中发现染色体 2p15-p13.3 的从头杂合缺失。利用基因组数据，他们在染色体 2p14-p13.3 上定义了一个 700 kb 的最小关键区域，该区域与 PDA 的存在相关。BMP10 是该区域包含的 8 个基因之一，为至少 BMP10 参与 PDA 的病理生理学提供了进一步的证据。莱维特等人（2015）得出结论，BMP9 和 BMP10 参与解剖 DA 闭合。

▼ 动物模型

莱维特等人（2015）发现向新生 Bmp9 -/- 小鼠注射抗 Bmp10 抗体会导致 PDA 在出生后持续存在。Bmp9 -/- 小鼠，但不是 Bmp10 -/- 小鼠，否则是可行的。Bmp9 -/- 未注射抗 Bmp10 的新生儿在出生后第 5 天具有闭合的 DA，尽管 DA 壁增厚存在短暂缺陷。透射电子显微镜显示基质沉积在抗 Bmp10 处理的 Bmp9 -/- 小鼠中有时在野生型小鼠中可观察到时检测不到。