垂体侏儒症
孤立的生长激素缺乏 II 型（IGHD2） 是由染色体 17q23 上的 GH1 基因（ 139250 ） 的杂合突变引起的，因此在此条目中使用了数字符号（#）。
▼ 说明
II 型 IGHD 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是生长激素（GH） 水平低但可检测到，出现身高缺陷和年龄不等，并且对 rhGH 反应良好。患者可能在 MRI 上显示垂体前叶发育不全（Phillips 和 Cogan 总结，1994 年；Alatzoglou 和 Dattani，2012 年）。
▼ 临床特征
Phillips 和 Cogan（1994）将孤立性生长激素缺乏症的常染色体显性遗传形式称为 IGHD II。他们指出，不同血缘关系的临床严重程度差异很大，受影响的患者对 GH 治疗反应良好，而不会产生抗体。
梅里米等人（1969）和Tyson（1971）观察了一个有 4 代受影响人的家庭。对于那些患有孤立性生长激素缺乏但没有大多数此类病例中发现的胰岛素减少症的患者，显性遗传似乎是可能的。与 I 型孤立性生长激素缺乏症（见262400）不同，胰岛素对葡萄糖和精氨酸的反应通常大于正常值。
谷等人（1987）描述了连续 3 代的 5 例孤立性生长激素缺乏症。如此研究的3名患者在Southern印迹分析中其生长激素基因没有异常。CT 扫描显示空蝶鞍。放射免疫测定可在血浆中检测到生长激素，但水平明显低于正常儿童，胰岛素耐量试验或精氨酸-TRH-LHRH 三重负荷试验未获得显着增加。重复注射生长激素释放因子（GHRF; 139190 ） 没有效果。
在高比例的孤立性生长激素缺乏症和多种垂体激素缺乏症患者中，特征性影像学表现包括（1）垂体前叶小或缺失，（2）漏斗部小或截短，和（3）异位垂体后叶高信号位于下丘脑基部或垂体柄下端。这些发现归因于出生时的发育缺陷、创伤或缺血。汉密尔顿等人（1998）描述了母亲和儿子的孤立性生长缺陷，并在磁共振成像上具有特征性发现。儿子还患有 Chiari I 型畸形和继发于狭窄颅底的颈动脉内侧偏离。测试未能识别出 PIT1 基因中的任何一个突变（173110）或生长激素基因簇。作者将此病例解释为早期发育中的常染色体显性遗传缺陷之一，支持发育不全而不是产伤可能导致小垂体前叶和异位垂体后叶的假设。
▼ 遗传
许多报告支持一种孤立的生长激素缺乏症的常染色体显性遗传。连续几代人都观察到似乎患有孤立的生长激素缺乏症的人。据说Selle（1920）（ Warkany et al., 1961 ） 描述了一个家族，其中“原始侏儒症”通过 3 代遗传，有 10 人受到影响。Rischbieth 和 Barrington（1912）的评论中包括了多代亲属。
显性遗传是对一个家庭中发现的一种可能的解释，其中 2 位侏儒父母患有孤立的生长激素缺乏症，有 3 名后代，2 名患有侏儒症，1 名身高正常（Rimoin 等人，1966 年）。父亲的病情可能是新的显性突变的结果，他可能已经将病情传染给了 2 个受影响的后代。
Sheikholislam 和 Stempfel（1972）报道了一名男子和 3 个女儿和一个儿子的孤立性 GH 缺乏症。其他三个孩子没有受到影响。Butenandt 和 Knorr（1970）以及Sadeghi-Nejad 和 Senior（1974）也报道了与显性遗传一致的谱系模式（后一份报告涉及与 Rieger 综合征（ 180500 ） 的关联。）
Poskitt 和 Rayner（1974）描述了 2 个家庭，每个家庭都有一个父亲和儿子受到孤立的 GH 缺乏症的影响。
Rona 和 Tanner（1977）描述了一位受影响的父母和 2 名没有已知血缘关系的孩子。
Van Gelderen 和 van der Hoog（1981）报道了 2 名女孩及其母亲的孤立性 GH 缺乏症。两位身高 135 厘米的叔叔和外祖母大概也受到了影响。母亲的身高是 133 厘米。
▼ 细胞遗传学
Schober 等人（1995）描述了一名 18p 单体的 6 岁女孩的生长激素缺乏和空蝶鞍。观察到对生长激素治疗的良好反应。一个基本的垂体柄被认为是激素缺乏的基础。Artman 等人还发现了 18p 单体中生长激素缺乏和垂体发育不全的关联（1992 年）。除了身材矮小，18p 单体的颅面特征可能与特纳综合征相似：圆脸、眼距过远、鼻梁扁平、上唇小、嘴宽。已观察到不同程度的智力迟钝。
▼ 分子遗传学
大多数导致 II 型 IGHD 的突变已被证明会影响 GH1 的正确剪接，并且在大多数情况下，它们是内含子 3 前 6 个核苷酸内的单碱基突变。结果是外显子 3 的跳跃和产生对 22-kD 分子的分泌产生显性负作用的 17.5-kD 异构体（Alatzoglou 和 Dattani 总结，2012 年）。
在分离 IGHD II 的土耳其家庭的受影响成员中，Phillips 和 Cogan（1994）确定了 GH1 基因中的剪接位点突变（IVS3+6T-C; 139250.0007 ）。
穆利斯等人（2005 年）共研究了 57 名 IGHD II 受试者，这些受试者属于 19 个家族，具有不同的剪接位点以及 GH1 基因内的错义突变。在插入序列 3（ 139250.0009 ） 的前 2 bp 内出现剪接位点突变导致外显子 3 跳跃的受试者更有可能在后续出现其他垂体激素缺乏症。此外，尽管据报道具有错义突变的患者受影响较小，但许多呈现错义 GH 形式的患者表现出一些垂体激素受损。多种激素缺乏症的发展与年龄无关，即使在同一个家庭中，发病、严重程度和进展也存在明显差异。穆利斯等人（2005）得出的结论是，这些研究具有临床重要性的信息是，所有此类患者的垂体内分泌状态应继续密切监测多年，因为进一步的激素缺乏可能会随着时间而发展。
沙里亚特等人（2008）研究了 IGHD II 的 4 代家族，并在受影响的个体中发现了 GH1 基因（EX3+1G-A; 139250.0025 ） 中的杂合错义突变。对该变体以及外显子 3 第一个核苷酸的 GT 和 GC 变化的功能分析说明了序列变化可导致疾病的多种机制：剪接位点突变、剪接增强子功能、信使 RNA 衰变、错义突变和无义突变. 作者指出，对于 IGHD II，只有外显子跳跃会导致显性阴性亚型的产生，跳跃的增加与疾病严重程度的增加相关。
