多发性线粒体功能障碍综合征

多发性线粒体功能障碍综合征-1（MMDS1） 是由染色体 2p13 上的 NFU1 基因（ 608100 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。

▼ 说明

多发性线粒体功能障碍综合征是一种严重的全身能量代谢常染色体隐性遗传疾病，导致虚弱、呼吸衰竭、神经发育不足、乳酸性酸中毒和过早死亡（Seyda 等人总结，2001）。

多发性线粒体功能障碍综合征的遗传异质性

另见 MMDS2（ 614299 ），由染色体 2p13 上的 BOLA3 基因（ 613183 ） 突变引起；MMDS3（ 615330 ），由染色体 1q42 上的 IBA57 基因（ 615316 ） 突变引起；MMDS4（ 616370 ），由染色体 14q24 上的 ISCA2 基因（ 615317 ） 突变引起；MMDS5（ 617613 ），由染色体 9q21 上的 ISCA1 基因（ 611006 ） 突变引起；和 MMDS6（ 617954 ），由染色体 7q22 上的 PMPCB 基因（ 603131 ） 突变引起。

▼ 临床特征

赛达等人（2001）报告了 3 名同胞，1 名男性和 2 名女性，他们的父母与墨西哥无关，患有致命的线粒体疾病。同胞在出生后几天内出现喂养困难、虚弱、嗜睡和反应能力下降。实验室检查显示代谢性酸中毒伴血乳酸水平升高。由于呼吸衰竭，需要辅助通气。所有 3 名同胞都在 1 个月大时死亡。对这些患者皮肤成纤维细胞的实验室研究表明，乳酸/丙酮酸的比例是对照组的 6 倍。血液显示高水平的甘氨酸、亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸，表明甘氨酸裂解系统和支链 α-酮酸脱氢酶异常（见608348）。相比之下，成纤维细胞丙酮酸羧化酶（608786）、线粒体乌头酸酶（100850）和柠檬酸合酶（118950）的活性正常。线粒体呼吸链复合物的活性也显着降低。

纳瓦罗-萨斯特雷等人（2011）报道了来自 9 个无关西班牙家庭的 10 名患有致命线粒体疾病的人。患者在 1 至 9 个月大时出现发育迟缓、肺动脉高压或神经功能退化，并且全部在 15 个月大或之前死亡。然而，详细的临床评估允许将患者分为 3 组。包括 2 名同胞在内的 3 名患者发育迟缓和神经系统受累，主要是肌张力减退和易怒。1 例脑成像显示双侧白质病变，3 例尸检显示海绵样变性、星形胶质细胞增生和白质坏死。第二组患者包括 2 名在就诊时患有肺动脉高压并在发热性疾病后表现出神经功能退化的患者。第三组有四名患者，其中以肺动脉高压为主要临床特征。这 4 人中有 3 人未能茁壮成长，但只有 1 人表现出轻度精神运动迟缓和反复低血糖。虽然最后一组没有发现其他特定的神经系统症状，但尸检显示脱髓鞘、空泡化和星形胶质细胞增生。肺组织显示阻塞性血管病变，累及近端和腺泡动脉。实验室研究表明，研究人员的血清乳酸增加和脑脊液乳酸增加。血浆、尿液和脑脊液甘氨酸也增加，2-酮酸的尿排泄增加。患者成纤维细胞表现出丙酮酸脱氢酶复合物活性降低和线粒体氧化受损，肝组织显示甘氨酸脱羧酶系统活性低。238300）。来自患者的肌肉匀浆显示存在脂酰化缺陷和硫辛酸合成受损的证据，丙酮酸脱氢酶（PDH） 和 α-酮戊二酸脱氢酶（KGDH） 结合的硫辛酸水平降低。

▼ 测绘

为了阐明 MMDS 综合征中潜在的分子缺陷，Seyda 等人（2001 年）对其患者（受者）的成纤维细胞和Cuthbert 等人开发的一组 A9 小鼠-人杂种（供体）之间的微细胞介导的染色体融合进行了分析（1995 年）。在受体细胞和携带人类染色体 2 的小鼠-人类杂交克隆之间观察到互补。微卫星标记的分析将这种疾病对应到染色体 2p14-p13。

▼ 分子遗传学

在Seyda 等人报道的墨西哥同胞中（2001），卡梅伦等人（2011）鉴定了 NFU1 基因（ 608100.0001 ） 中的纯合突变。在患者成纤维细胞中没有可检测到的成熟蛋白。用表达线粒体但不表达 NFU1 胞浆亚型的逆转录病毒载体转导成纤维细胞系纠正了呼吸链和含氧酸脱氢酶复合物功能的缺陷。结果表明，NFU1 在铁硫（Fe-S） 簇的产生中发挥重要作用，对于含硫辛酸的 2-含氧酸脱氢酶的正常成熟和呼吸链复合物的组装而言。

Navarro-Sastre 等人在来自无关西班牙家庭的 9 名患有致命性多发性线粒体功能障碍综合征 1的患者中（2011）鉴定了 NFU1 基因中的纯合突变（G208C; 608100.0002 ）。酵母细胞研究表明它损害了 NFU1 的功能。突变是通过纯合子作图和候选基因测序发现的。