亨廷顿病; Lopes-Maciel-Rodan 综合征

HTT 基因编码亨廷顿蛋白，这是一种普遍表达的核蛋白，可与许多转录因子结合以调节转录。亨廷顿蛋白 N 末端聚谷氨酰胺束的异常扩张导致亨廷顿病（ 143100 ），这是一种破坏性的常染色体显性神经退行性疾病，其特征是运动、精神和认知功能障碍（Futter 等人总结，2009 年）。

▼ 克隆与表达

通过对染色体 4p16.3 上的亨廷顿病（HD; 143100 ） 基因座进行定位克隆和外显子扩增，亨廷顿病协作研究小组（1993）从人类视网膜和额叶皮层鉴定了一种新的转录本，命名为 IT15（重要转录本 15） cDNA文库。预测相应的基因编码一个分子量为 348 kD 的 3,144 个残基蛋白质。该蛋白质被称为“huntingtin”（HTT）（Hoogeveen 等人，1993 年）。Northern 印迹分析在多种人体组织中检测到一个 10 到 11 kb 的转录本。发现阅读框包含一个多态性三核苷酸重复，在正常个体中从 11 到 34 个 CAG 拷贝不等。这个重复被扩大到 42 到超过 66 份的范围（613004.0001 ） 来自亨廷顿病患者的 1 个等位基因。

李等人（2002）确定了一个上游开放解读码组（uORF），它在亨廷顿基因的 5 素 UTR 内编码一个 21 个氨基酸的肽。这种上游 ORF 对亨廷顿蛋白 mRNA 的表达产生负面影响，可能是通过限制核糖体进入下游起始位点。

巴恩斯等人（1994）发现小鼠 Htt（It15, Hdh） 分别与人类 HTT DNA 和蛋白质具有 86% 和 91% 的序列同一性。尽管总体上具有高水平的保守性，但与人类正常的 13 至 36 个残基相比，鼠基因具有仅编码 7 个连续谷氨酰胺的不完美 CAG 重复序列。尽管在小鼠中没有发现 CAG 重复的多态性变异的证据，但在几个实验室小鼠品系和 Mus spretus 之间，附近的 CCG 重复的长度相差 1 个单位。小鼠中没有长的 CAG 重复与缺乏自发的 HD 小鼠模型是一致的。

巴克森代尔等人（1995）克隆并测序了河豚河豚 HTT 基因的同源物，Fugu rubripes。

▼ 基因结构

安布罗斯等人（1994）发现 HTT 基因跨度为 180 kb，包含 67 个外显子，大小从 48 bp 到 341 bp，平均为 138 bp。

林等人（1995）详细比较了推定的启动子序列和包含小鼠 Htt 和人类 HTT 基因的前 5 个外显子的 5 素基因组区域的组织。他们在 Htt 中发现了 2 个二核苷酸（CT） 和 1 个三核苷酸内含子多态性，在 HTT 中发现了一个内含子 CA 多态性。将 940-bp 序列 5-prim 与推定的翻译起始位点进行比较，揭示了 Htt 和 HTT 基因之间从小鼠核苷酸 -56 到 -206 的高度保守区域（78.8% 核苷酸同一性）。

巴克森代尔等人（1995）发现，与 170 kb 的人类基因相比，河豚 HTT 同源物仅跨越 23 kb 的基因组 DNA，但所有 67 个外显子都是保守的。第一个外显子，即人类致病三联体重复的位点，是高度保守的。然而，河豚中的谷氨酰胺重复序列仅包含 4 个残基。巴克森代尔等人（1995）还表明，在 2 个基因组的较长范围内，同线性可能是保守的。这项工作描述了人类和河豚之间序列比较的详细示例，并说明了河豚基因组作为人类基因分析模型系统的力量。

▼ 生化特征

低温电子显微镜

郭等人（2018）使用冷冻电子显微镜确定全长人类 HTT 在与 HTT 相关蛋白 40（HAP40; 305423 ） 的复合物中的结构，总分辨率为 4 埃。HTT 主要是 α-螺旋结构，由 3 个主要结构域组成。氨基和羧基末端结构域包含多个以螺线管方式排列的 HEAT 重复。这些结构域由包含不同类型串联重复序列的较小桥结构域连接。HAP40 也主要是 α 螺旋并具有四肽重复样结构。HAP40 在裂缝中结合并通过疏水和静电相互作用接触 3 个 HTT 结构域，从而稳定 HTT 的构象。

▼ 测绘

人类 HTT 基因对应到染色体 4p16.3（亨廷顿氏病协作研究组，1993）。

小鼠基因

Cheng 等人 在 4p 上使用亨廷顿病基因附近的 DNA 标记（1989）在小鼠 5 号染色体上定义了一个保守连锁群。通过使用重组近交系、标准异交和种间回交的连锁分析，他们将 4 个匿名 DNA 片段和 QDPR 基因（ 612676 ） 的同源物分配给小鼠 5 号染色体和确定了它们与该常染色体上先前映射的标记的关系。研究结果表明，HD 基因的鼠对应物可能位于 Hx 和 Emv1 之间。Hx 代表 hemimelia-extra toes；该基因位于内源性亲生态原病毒 Emv1 的远端 6 厘米处。

根据对人和小鼠 4p16.3 区域比较作图的研究，Altherr 等人（1992）得出结论，HD 基因的同源物应位于小鼠 5 号染色体上。Nasir 等人（1994）通过使用种间回交将 IT15（Hdh） 的鼠同源物对应到与人类染色体 4p16.3 保守同线性区域内的小鼠 5 号染色体区域证实了这一结论。在编码与 HD 发病机制有关的一段多聚谷氨酰胺的不稳定 CAG 重复序列附近，有一个多脯氨酸编码 CCG 重复序列，其等位基因变异更为有限。巴恩斯等人（1994）使用小鼠同源物 Hdh，将该基因对应到小鼠 5 号染色体，该区域没有导致任何可比表型的突变。

格罗森等人（1994）通过使用种间杂交，定位了 HD 基因和其他 17 个人类 4 号染色体基因座的小鼠同源物，包括 6 个以前未定位的基因。所有基因座均位于小鼠 5 号染色体上的连续连锁群中，位于 En2（engrailed-2; 131310 ） 和 Il6（interleukin-6; 147620 ） 的远端，其人类对应物位于 7 号染色体上。基因座的相对顺序在人类第 4 号染色体和小鼠第 5 号染色体上大部分保留。格罗森等人（1994）知道人类和小鼠突变对应到这个同线保守区域之间没有表型对应。软骨发育不全突变基因（100800），即成纤维细胞生长因子受体 3（FGFR3；134934 ），不在绘制的基因中。

林等人（1995）克隆了小鼠 Htt 基因，并表明它对应到小鼠 5 号染色体上的一个与人类 4p16.3 保持同线性的区域内。

▼ 基因功能

霍格文等人（1993）合成了对应于预测的 HD 基因产物 C 末端的寡肽。针对这种合成肽的多克隆抗体的免疫生化研究表明，在正常个体和亨廷顿病患者的淋巴母细胞中存在一种蛋白质，他们称之为亨廷顿蛋白，其分子量约为 330 kD。免疫细胞化学研究显示在包括神经元在内的各种细胞类型中存在细胞质定位。在大多数神经元细胞中，这种蛋白质也存在于细胞核中。在正常细胞和突变细胞之间没有发现分子量或细胞内定位的差异。

杜尔等人（1994）检测了针对正常人类胎儿和成人大脑的 IT15 基因特异性核糖核酸探针的原位杂交。在这两种类型的标本中，放射自显影信号与细胞数量密切相关，但在生发基质和白质中存在显着比例的神经胶质细胞。这表明 IT15 表达主要是神经元的。然而，在胎儿大脑的纹状体中，IT15 的表达并不占优势。

HTT 转录物的广泛表达与疾病中的神经病理学模式无关。为了研究亨廷顿蛋白，Trottier 等人（1995）产生了针对蛋白质 4 个不同区域的单克隆抗体。在蛋白质印迹上，这些单克隆抗体在各种人类细胞系以及神经和非神经啮齿动物组织中检测到大约 350 kD 的亨廷顿蛋白。在 HD 患者的细胞系中检测到双峰蛋白，对应于突变体和正常亨廷顿蛋白。使用其中两种抗体在人脑中进行的免疫组织化学研究在一些神经元、神经纤维和静脉曲张的外核中检测到亨廷顿蛋白。亨廷顿蛋白也被可视化为可能代表神经末梢的点状染色。

古特康斯特等人（1995）使用多克隆和单克隆抗融合蛋白抗体来鉴定大鼠、猴子和人类中的天然亨廷顿蛋白。蛋白质印迹揭示了一种具有预期分子量的蛋白质，该蛋白质存在于来自对照病例的大鼠和猴脑组织和淋巴母细胞系的可溶性部分中。免疫细胞化学表明亨廷顿蛋白位于整个大脑的神经元中，在较大的神经元中含量最高。在人类纹状体中，亨廷顿蛋白以斑块状分布富集，可能对应于 HD 受影响的第一个区域。亨廷顿蛋白的亚细胞定位与主要在体树突区域中发现的胞质蛋白一致。亨廷顿蛋白似乎特别与微管有关，尽管有些也与突触小泡有关。古特康斯特等人（1995）推测该突变损害了线粒体、囊泡或其他细胞器或分子的细胞骨架锚定或转移。幼年发病杂合子 HD 病例的淋巴母细胞系显示正常和突变亨廷顿蛋白的表达；增加重复扩增导致突变蛋白水平降低。

李等人（1995）描述了一种在大脑中富集的亨廷顿蛋白相关蛋白（HAP1; 600947 ）。作者发现，扩大的多聚谷氨酰胺重复序列增强了 HAP1 与亨廷顿蛋白的结合。

De Rooij 等人（1996）使用亲和纯化的抗体分析亨廷顿蛋白的亚细胞定位。在小鼠胚胎成纤维细胞、人皮肤成纤维细胞和小鼠神经母细胞瘤细胞中，他们在细胞质和细胞核中检测到亨廷顿蛋白。

伯克等人（1996）描述了分离脑匀浆中存在的与合成 60-谷氨酰胺肽结合的蛋白质（例如在亨廷顿蛋白中发现的蛋白质）。发现该蛋白质的 18 个氨基酸与 3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPD，或 GAPDH；138400 ） 的 N 末端相同。还发现 GAPD 与另一种具有聚谷氨酰胺束的蛋白质结合，即 DRPLA 蛋白质 atrophin-1（ 607462 ）。伯克等人（1996）证明来自具有正常大小的聚谷氨酰胺束的未受影响个体的合成聚谷氨酰胺肽、DRPLA 蛋白和亨廷顿蛋白与 GAPD 结合。GAPD 也已显示与 RNA、ATP、钙环素（ 114110 ）、肌节蛋白（见102610）、微管蛋白（见191130 ） 和淀粉样前体蛋白（ 104760 ）。基于他们的发现，作者假设以存在扩展的 CAG 重复序列为特征的疾病，其具有共同的遗传模式，也可能具有共同的代谢发病机制，其中 GAPD 作为功能成分。Roses（1996）和Barinaga（1996）都回顾了这些发现。

在人类淋巴母细胞中，Kahlem 等人（1998）表明亨廷顿蛋白是转谷氨酰胺酶的底物（参见，例如，TGM1；190195） 在体外，并且反应的速率常数随着聚谷氨酰胺的长度在一个数量级的范围内增加。结果，具有膨胀聚谷氨酰胺的亨廷顿蛋白优先掺入聚合物中。转谷氨酰胺酶抑制剂可防止亨廷顿蛋白与扩展的多聚谷氨酰胺的消失及其被聚合形式的替代。因此，转谷氨酰胺酶的作用复制了大脑受影响部分的变化。在存在组织或脑转谷氨酰胺酶的情况下，带有聚谷氨酰胺扩展的单体亨廷顿蛋白形成聚合物的速度比具有短聚谷氨酰胺序列的聚合物快得多。

祖卡托等人（2001）证明野生型亨廷顿蛋白上调脑源性神经营养因子（BDNF; 113505 ） 的转录，这是一种由皮层神经元产生的促存活因子，它是大脑纹状体神经元存活所必需的。祖卡托等人（2001）表明，当蛋白质发生突变时，亨廷顿蛋白的这种有益活性会丧失，从而导致皮质 BDNF 的产生减少。这导致纹状体神经元的神经营养支持不足，然后死亡。祖卡托等人（2001）提出恢复野生型亨廷顿蛋白活性和增加 BDNF 产生可能是治疗 HD 的治疗方法。

凯格尔等人（2002）证明亨廷顿蛋白在正常和 HD 人成纤维细胞和小鼠神经元中定位于亚核区室，包括斑点、早幼粒细胞白血病蛋白体和核仁。蛋白质印迹分析表明，与细胞质相比，纯化的细胞核全长亨廷顿蛋白水平较低，但含有高水平的 N 端和 C 端亨廷顿蛋白片段，与核基质紧密结合。与转录 CTBP1 共免疫沉淀的全长亨廷顿蛋白（ 602618） 蛋白质和亨廷顿蛋白中的聚谷氨酰胺扩张减少了这种相互作用。当靶向DNA时，全长野生型和突变型亨廷顿蛋白抑制转录，但截短的N末端野生型亨廷顿蛋白没有，这表明细胞核中亨廷顿蛋白的蛋白水解通常可能发生在细胞中以终止或调节亨廷顿蛋白功能。然而，截断的 N 末端突变亨廷顿蛋白保留了抑制转录的能力，表明功能异常获得。凯格尔等人（2002）表明野生型亨廷顿蛋白可能在核基质结合蛋白复合物的组装中起作用，这些蛋白复合物涉及转录抑制和 RNA 加工。突变亨廷顿蛋白的蛋白水解可能通过改变蛋白质复合物相互作用和不适当地抑制 HD 中的转录来破坏核功能。

通过活细胞延时视频显微镜，夏等人（2003）在纹状体细胞系中随着时间的推移可视化多谷氨酰胺介导的亨廷顿蛋白聚集和瞬时核定位。在亨廷顿蛋白氨基酸序列中无法检测到经典的核定位信号，但在亨廷顿蛋白的羧基末端发现了核输出信号（NES）。克隆纹状体细胞的瘦霉素 B 处理增强了亨廷顿蛋白的核定位，突变的 NES 亨廷顿蛋白显示出增加的核定位，表明亨廷顿蛋白可以往返于细胞核。亨廷顿蛋白 NES 在来自不同物种的所有亨廷顿蛋白中是严格保守的。这种输出信号在亨廷顿病中可能很重要，因为亨廷顿蛋白的这个片段在 HD 期间被蛋白水解切割。

祖卡托等人（2003）表明神经元限制性消音元件（NRSE） 是野生型亨廷顿蛋白对 BDNF 启动子 II 活性的目标。野生型亨廷顿蛋白抑制 NRSE 的沉默活性，增加 BDNF 的转录。祖卡托等人（2003）表明，这种效应通过阻遏元件 1 转录因子/神经元限制性沉默因子（REST/NRSF; 600571 ） 的细胞质隔离而发生，该转录因子与 NRSE 结合。相反，在亨廷顿病中存在 REST/NRSF 在细胞核中的异常积累。野生型亨廷顿蛋白与 REST/NRSF 共免疫沉淀，而在亨廷顿病的脑组织中发现的免疫沉淀物质较少。祖卡托等人（2003）还报道了野生型亨廷顿蛋白作为参与维持神经元表型的其他含 NRSE 基因的正转录调节因子。一致地，在患有亨廷顿病的细胞、小鼠和人脑中显示出 NRSE 控制的神经元基因的表达缺失。祖卡托等人（2003）得出结论，野生型亨廷顿蛋白在神经元的细胞质中起作用，以调节 REST/NRSF 对其核 NRSE 结合位点的可用性，并且这种控制在亨廷顿病的病理学中丢失。研究结果表明亨廷顿蛋白突变导致神经元基因转录丧失的新机制。

Gauthier 等人（2004）表明亨廷顿蛋白特异性增强 BDNF 沿微管的囊泡转移。他们确定亨廷顿蛋白介导的转运涉及 HAP1 和动力蛋白的 p150（胶合）（DCTN1；601143）亚基，动力蛋白是分子马达的重要组成部分。BDNF 转移在疾病背景下和通过降低野生型亨廷顿蛋白的水平都减弱了。亨廷顿蛋白/HAP1/p150（Glued） 复合物的改变与运动蛋白与微管的减少关联相关。聚谷氨酰胺-亨廷顿诱导的转运缺陷导致神经营养支持和神经元毒性的丧失。Gauthier 等人（2004）得出结论，亨廷顿蛋白的一个关键作用是促进 BDNF 转运，并表明这种功能的丧失可能有助于发病机制。

通过酵母 1-杂交和 DNase 足迹分析，Tanaka 等人（2004）鉴定了 2 种蛋白质，HDBP1（SLC2A4RG；609493 ） 和 HDBP2（ZNF395；609494 ），它们在 HTT 启动子中结合了 7-bp 共有序列（GCCGGCG）。7 bp 共​​有序列的突变消除了人类神经元细胞系中的 HTT 启动子功能。

Warby 等人使用对 ser421 磷酸化的 HTT 特异的抗体（2005）证明 HTT 磷酸化在人和小鼠大脑的正常生理条件下以显着水平存在。Htt 磷酸化呈区域分布，小脑中水平最高，皮质中水平较低，纹状体中水平最低。在细胞培养和 YAC 转基因小鼠中，与野生型 HTT 相比，聚谷氨酰胺扩增的 HTT 的内源性磷酸化显着降低。大脑中显着 HTT 磷酸化的存在和模式向作者表明，这种动态的翻译后修饰可能对 HTT 的调节很重要，并可能导致 HD 中出现的选择性神经退行性变。

拉塞尔等人（2005）证明 共济失调蛋白-2（ 601517 ） 与 endophilin-A1（SH3GL2; 604465 ） 和 endophilin-A3（SH3GL3; 603362 ） 相互作用。在酵母模型系统中，共济失调蛋白-2 以及两种内亲蛋白的表达对缺乏 Sac6 的酵母是有毒的，Sac6 编码菌毛蛋白（PLS3; 300131 ），一种参与肌节蛋白丝组织和内吞过程的蛋白质。亨廷顿蛋白的表达在 Sac6-null 酵母中也是有毒的。这些影响可以通过同时表达 2 种人类纤毛蛋白直系同源物中的 1 种 L-plastin（LCP1; 153430） 或 T-plastin（PLS3）。共济失调蛋白-2 与 L-和 T-plastin 相关，共济失调蛋白-2 的过表达导致哺乳动物细胞中 T-plastin 的积累。拉塞尔等人（2005）提出了 共济失调蛋白-2、endophilin 蛋白和亨廷顿蛋白在质体相关的细胞通路中的相互作用。

科内特等人（2005）研究了突变 HTT 在细胞核中积累的机制；野生型 HTT 通常存在于细胞质中。他们报道了 N 端 HTT 在细胞质和细胞核之间穿梭，并且小的 N 端 HTT 片段与参与核输出的核孔蛋白易位启动子区域（TPR; 189940 ） 相互作用。PolyQ 扩展和聚集减少了这种相互作用并增加了 HTT 的核积累。通过 RNA 干扰或缺失 HTT 与 TPR 相互作用所必需的 N 端 HTT 的 10 个氨基酸来降低 TPR 的表达，增加了 HTT 的核积累。科内特等人（2005）得出结论，TPR 在 N 末端 HTT 的核输出中起作用，并且 polyQ 扩增减少了这种核输出，导致 HTT 的核积累。

通过酵母 2-杂交分析和共转染 COS-1 细胞的免疫共沉淀分析，Horn 等人（2006）发现 GASP2 的 C 端保守区（GPRASP2; 300969 ） 与 HTT 的 N 端相互作用。HTT 中扩展的 polyQ 重复增加了对 GASP2 的结合亲和力。共聚焦免疫荧光显微镜显示 GASP2 和 HTT 在未分化的 SH-SY5Y 人神经母细胞瘤细胞的细胞质和细胞膜中的部分共定位，以及在诱导 SH-SY5Y 细胞分化后 GASP2 和 HTT 在神经突样延伸中的共定位。

Caviston 等人使用酵母 2-hybrid 分析人脑 cDNA 文库和小鼠脑细胞质的亲和层析分析（2007）证明 Htt 和动力蛋白中间链（参见 DYNC1I1；603772） 直接交互。HeLa 细胞中的 HTT RNA 干扰导致高尔基体破坏，类似于受损的动力蛋白/动力蛋白功能的影响。体外研究表明，Htt 和动力蛋白都存在于从小鼠脑中纯化的囊泡上。Htt 抗体抑制沿微管的囊泡转移，表明 Htt 促进了动力蛋白介导的囊泡运动。动力蛋白功能的体内抑制导致 Htt 显着重新分布到细胞外围，表明动力蛋白将 Htt 相关的囊泡转移到细胞中心。

Argonaute 蛋白，例如 AGO1（EIF2C1; 606228 ） 和 AGO2（EIF2C2; 606229 ），是通过小干扰 RNA 调节 mRNA 翻译的核糖核蛋白复合物的组成部分。萨瓦斯等人（2008）发现具有 25 或 97 个谷氨酰胺的 Htt 的 N 端片段从转染的 HeLa 细胞中免疫沉淀 AGO1 和 AGO2。AGO2 还免疫沉淀来自 HeLa 细胞的内源性 HTT。一部分内源性 HTT 与 AGO2 共定位于人和小鼠细胞系和原代大鼠海马神经元中的 P 体中，但并非所有 HTT 病灶与 AGO2 和 P 体标记共定位。小干扰 RNA、报告基因分析和 FRAP 分析表明，HTT 可能通过 RNA 干扰途径在基因沉默中起作用，突变 HTT 可能减少 AGO2 掺入 P 体和 P 体相关基因沉默。

Shimojo（2008）使用酵母 2-杂交和免疫沉淀分析表明，人类 RILP（PRICKLE1; 608500 ） 和亨廷顿蛋白直接与 dynactin-1 相互作用形成三链体。REST 通过与 RILP 的直接相互作用与三链体结合，形成一个四元复合物，参与非神经元细胞中 REST 的核易位。在神经元细胞中，该复合物还含有 HAP1，它影响致病突变体亨廷顿蛋白（但不影响野生型亨廷顿蛋白）与 dynactin-1 和 RILP 的相互作用。过表达和敲除分析表明，HAP1 在复合物中的存在阻止了 REST 的核易位，从而调节了 REST 活动。

富特等人（2009）发现野生型亨廷顿蛋白可以与许多核受体结合，包括 LXR-α（NR1H3; 602423 ）、PPARG（ 601487 ）、VDR（ 601769 ） 和 THRA1（ 190120 ）。亨廷顿蛋白的过表达被激活，而亨廷顿蛋白的敲除减少，LXR 介导的报告基因转录。亨廷顿蛋白的缺失也降低了 LXR 靶基因 ABCA1（ 600046）。在体内，亨廷顿蛋白缺陷型斑马鱼具有严重的表型，下颌软骨减少，LXR 调节基因的表达减少。LXR 激动剂能够在早期发育过程中部分挽救亨廷顿缺陷型斑马鱼的表型和 LXR 靶基因的表达。数据表明野生型亨廷顿蛋白作为 LXR 的辅因子具有新的功能。然而，这种活性被突变的 polyQ 亨廷顿蛋白丢失，它只与 LXR 弱相互作用。

史密斯等人（2009）表明突变亨廷顿蛋白通过直接干扰微管 β-微管蛋白（TUBB; 191130 ） 破坏了细胞内转移和胰岛素分泌。突变的亨廷顿蛋白会损害产生胰岛素的β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而不会改变储存的胰岛素水平。突变的亨廷顿蛋白还延缓了高尔基体后的转移，并且降低了胰岛素囊泡转移的速度。突变亨廷顿蛋白和β-微管蛋白之间存在增强和异常的相互作用，这暗示了细胞内转移受损的潜在机制。史密斯等人（2009）提出了一种新的致病过程，通过该过程突变亨廷顿蛋白可以破坏β细胞的激素胞吐作用，并可能损害任何表达致病蛋白的细胞中的囊泡转移。

宋等人（2010）研究了亨廷顿蛋白的结构域结构以及与表观遗传消音器多梳抑制复合物 2（PRC2，见 EZH1；601674 ）的潜在交集），由共同的胚胎缺陷表型提出。对一组具有不同多聚谷氨酰胺区域的全长重组亨廷顿蛋白的分析显示出显着的构象灵活性，具有可访问的铰链分隔 2 个大的 α-螺旋结构域。缺乏亨廷顿蛋白的小鼠胚胎表现出对Hox基因表达、滋养层巨细胞分化、父系X染色体失活和组蛋白H3K27三甲基化的PRC2调节受损，而野生型胚状体中的全长内源性核亨廷顿蛋白与PRC2亚基相关，并检测到三甲基化组蛋白 H3K27 在 Hoxb9（ 142964）。支持直接刺激作用，全长重组亨廷顿蛋白在体外显着增加重组的 PRC2 的组蛋白 H3K27 三甲基酶活性，并且结构功能分析表明，聚谷氨酰胺区域增强了全长亨廷顿蛋白 PRC2 刺激，无论是在 HDh（Q111） 胚状体中和体外，重组PRC2。宋等人（2010）暗示多亚基PRC2复合物在亨廷顿病等神经退行性疾病中的作用。

宋等人（2011 年）在 HD 患者的成纤维细胞和表达具有 polyQ 扩增的人类 HTT 的大鼠皮层神经元中发现了碎片化的线粒体。表达突变 HTT 的神经元也表现出线粒体运动停滞和线粒体嵴的超微结构变化。在出现神经功能缺损、神经元细胞死亡和 HTT 聚集体形成之前，在 HD 小鼠模型中观察到线粒体变化。正常和 HD 人脑或小鼠脑的免疫沉淀表明，突变但不正常的亨廷顿蛋白与 Drp1（DNM1; 603850），一种参与线粒体和过氧化物酶体裂变的蛋白质。用模拟线粒体外膜的脂质体进行的体外试验表明，突变亨廷顿蛋白刺激了 Drp1 GTPase 活性。显性阴性 Drp1 突变体的表达挽救了突变亨廷顿蛋白介导的线粒体断裂、线粒体转移缺陷和神经元细胞死亡。电子显微镜显示 DRP1 寡聚体的正常环状和螺旋状组织具有额外的密度层，添加了突变体，但不是正常的亨廷顿蛋白。

萨松等人（2015）指出突变 HTT 会导致线粒体去极化和断裂，并促进促凋亡蛋白的激活，包括 BNIP3（ 603293 ）、BAX（ 600040 ） 和 BAK（BAK1; 600516 ）。他们发现，缺乏 Bnip3 的小鼠胚胎成纤维细胞，但不是同时缺乏 Bax 和 Bak 的小鼠胚胎成纤维细胞，对突变人类 HTT 表达诱导的线粒体去极化、碎裂和细胞死亡具有抗性。在小鼠纹状体神经元 HD 模型中，缺乏线粒体定位和功能所需的跨膜结构域的显性失活 Bnip3 突变体的表达部分挽救了线粒体病理学和细胞死亡。萨松等人（2015）得出结论，突变 HTT 诱导的线粒体功能障碍取决于 BNIP3，而不是 BAX 或 BAK。

HD 中的神经变性被认为是由于突变 HTT 中毒性肽片段的蛋白水解释放。通过将针对 514 种人类蛋白酶的小干扰 RNA 转染到表达 polyQ HTT 的 HEK293 细胞中，Miller 等人（2010）鉴定了 11 种蛋白酶，包括 MMP10（ 185260 ）、MMP14（ 600754 ） 和 MMP23B（ 603321 ）），作为假定的 polyQ HTT 加工蛋白酶。进一步的表征表明，MMP10 是该组中唯一直接加工 polyQ HTT 的金属蛋白酶。MMP14 和 MMP23B 似乎间接导致 polyQ HTT 降解。MMP10 在 N 末端附近的保守位点用共有序列（S/T）xxGG（I/L） 切割 polyQ HTT。Mmp10 和 Mmp14 在表达 polyQ HTT 的小鼠纹状体细胞中均上调，敲除 Mmp10 或 Mmp14 可减少细胞死亡和半胱天冬酶活化。Htt 和 Mmp10 在经历凋亡的细胞中共定位。

戈丁等人（2010）指出 HTT 表达与分裂细胞的中心体区域和微管有关。他们发现，在 HeLa 细胞和分裂的小鼠皮层神经元的有丝分裂前期到后期，HTT 定位于纺锤体两极。在任一细胞模型中敲除 HTT 表达都会导致纺锤体定向缺陷。通过表达小鼠 Htt 的 1,301 个氨基酸 N 末端片段或果蝇 Htt 的 620 个氨基酸 N 末端片段，可以逆转小鼠皮质神经元中的缺陷。小鼠细胞中 Htt 的消耗导致 p150（胶合）的部分错误定位、动力蛋白和 Numa 的分散（NUMA1；164009） 和异步细胞分裂。在第 14.5 天的小鼠胚胎中，由于 Htt 耗竭导致的异步分裂导致神经元过早分化，代价是新皮质中祖细胞的增殖和维持。戈丁等人（2010）得出结论，HTT 在分裂细胞中充当动力蛋白/动力蛋白复合物的支架蛋白。

McFarland 等人使用 HD 的小鼠和细胞模型（2014）表明突变 Htt 蛋白与 Mecp2（ 300005 ） 直接相互作用。Htt-Mecp2 相互作用在扩大的聚谷氨酰胺束的存在下得到增强，并且与细胞质相比，细胞核中的相互作用更强。Mecp2 与 Bdnf 启动子的结合在突变 Htt 存在下增加。在表达突变 Htt 的细胞中通过小干扰 RNA 处理降低 Mecp2 表达会增加 Bdnf 水平，这表明 MECP2 下调 HD 中的 BDNF 表达。麦克法兰等人（2014）提出 HTT 和 MECP2 之间的异常相互作用导致 HD 的转录失调。

沃尔纳等人（2016）使用人工 β 折叠蛋白以及突变亨廷顿蛋白和 TAR DNA 结合蛋白 43（TDP43; 605078 ） 的片段分析了聚集体毒性的隔室特异性。细胞质中的聚集干扰核质蛋白和 RNA 转运。相反，当在核仁处或核仁周围的核内形成包涵体时，相同的蛋白质不会抑制转运。细胞质而非细胞核中的蛋白质聚集导致含有无序和低复杂性序列的蛋白质的隔离和错误定位，包括核进出口机制的多个因素。因此，Woerner 等人（2016）得出结论，核质转运受损可能导致各种聚集体沉积疾病的细胞病理学。

通过生化和活细胞成像研究，Marcora 和 Kennedy（2010）表明，野生型 Htt 刺激了 NFKB（参见 NFKB1，164011 ）从树突棘（NFKB 被兴奋性突触输入激活）的转运，并支持高水平的活性神经元核中的 NFKB（其中 NFKB 刺激靶基因的转录）。这种 Htt 的新功能受到 polyQ 扩展的损害；作者提出，这种损伤可能导致 HD 的病因。

通过对小鼠皮质脊髓束运动神经元进行转录分析，Poplawski 等人（2020）在脊髓损伤和神经祖细胞移植后确定了他们的“再生转录组”。单独的损伤和与神经祖细胞移植相结合的损伤在宿主神经元中引发了几乎相同的早期转录组反应。然而，在单独受伤的小鼠中，这种再生转录组在 2 周后被下调，而在神经祖干细胞移植的小鼠中，这种转录组是持续的。再生转录组似乎代表了皮质脊髓束神经元胚胎转录状态的恢复。Htt 基因是再生转录组的中心枢纽，Htt 的缺失显着减弱了再生。作者得出结论，Htt 在损伤后的神经可塑性中起关键作用。

▼ 分子遗传学

亨廷顿病

亨廷顿病协作研究小组（1993） 在来自所有 75 个亨廷顿病家族（HD; 143100 ） 的受影响成员中鉴定了 HTT 基因（ 613004.0001 ）的 1 个等位基因上的扩展（CAG）n 重复序列。这些家庭来自不同的种族背景，并表现出多种 4p16.3 单倍型。研究结果表明，HD 突变涉及一个不稳定的 DNA 片段，类似于之前在几种疾病中观察到的片段，包括脆性 X 综合征（ 300624 ）、肯尼迪综合征（ 313200 ）） 和强直性营养不良。HD 的表型完全占主导地位的事实表明，该疾病是由功能获得性突变引起的，其中疾病等位基因的 mRNA 产物或蛋白质产物具有某些新特性或表达不当（Myers 等人。 , 1989 年）。

杜尧等人（1993），斯内尔等人（1993）和Andrew 等人（1993）分析了总共约 1,200 个 HTT 基因和 2,000 多个正常对照中的 CAG 重复数。Read（1993）总结并整理了结果。在所有 3 项研究中，重复次数的正常范围为低 9-11 和高 34-37，平均范围为 18.29 至 19.71。杜尧等人（1993）发现 HD 患者的范围​​为 37-86，平均为 46.42。

鲁宾斯坦等人（1996）研究了一大群在 HTT 基因中携带 30 到 40 个 CAG 重复序列的个体。他们使用了一种 PCR 方法，该方法仅允许检查 CAG 重复，从而排除了代表多态性的 CCG 重复作为混杂因素。没有 35 个或更少 CAG 重复的个体有 HD 的临床表现。大多数具有 36 至 39 次 CAG 重复的个体在临床上受到影响，但 10 人（年龄 67-95 岁）没有明显的 HD 症状。作者得出结论，HD 突变在具有临界 CAG 重复数量的个体中并不完全外显。

古塞拉等人（1996）对亨廷顿病的分子遗传学方面进行了全面回顾。

亨廷顿病中 HTT 重复扩增的机制

祖尔克等人（1993）研究了来自正常个体和 HD 患者的 513 条非 HD 染色体中重复序列的长度变化；该组包含 23 个等位基因，具有 11 到 33 个重复。在对（CAG）n 延伸的遗传分析中，他们发现 HD 等位基因（CAG）40 到（CAG）75 的减数分裂不稳定性，突变频率约为 70%；在 54 个减数分裂期间跟踪 38 个谱系中的 HD 等位基因，他们发现稳定拷贝数与改变拷贝数的比率为 15:39。另一方面，在 431 个正常等位基因的减数分裂中，仅鉴定出 2 个扩增。他们发现，与卵子发生相比，精子发生过程中扩张的风险增加，这解释了幼年通过受累父亲的遗传而发病。在来自不同组织（包括 2 名 HD 患者的脑和淋巴细胞）的 DNA 中未观察到嵌合现象或重复长度的差异，表明突变的有丝分裂稳定性。因此，血液淋巴细胞 DNA 中重复数的测定可能代表了患者的所有组织。

Telenius 等人（1994）在 12 名 HD 患者的不同组织中发现了 CAG 重复序列的体细胞嵌合体。在大脑中发现了最高数量的 CAG 重复的镶嵌现象，特别是在基底神经节和皮质中，而小脑的变化较小。来自 4 名男性的精子样本也显示出高水平的体细胞嵌合体。血液和其他组织显示出较低水平的镶嵌现象。Telenius 等人（1994）提出扩展的 HTT 基因 CAG 重复与组织特异性有丝分裂和减数分裂不稳定性有关。

麦克唐纳等人（1993）发现，与脆性 X 综合征中类似的 CCG 重复序列不同，扩展的 HD 重复序列在比较同一人的血液、淋巴母细胞和脑 DNA 时没有显示出体细胞不稳定的证据。此外，4 对同卵 HD 双胞胎显示出相同的 CAG 重复长度，这表明重复大小是在配子发生中决定的。然而，与脆性 X 综合征和 HD 体细胞组织相比，镶嵌现象很容易被检测为来自 HD 精子样本的 DNA 中重复长度的扩散扩散。因此，重复不稳定性的发育时间似乎在 HD 和脆性 X 综合征之间有所不同，这可能表明导致重复扩张的基本机制是不同的。

Leeflang 等人（1995）扩增了来自 3 个受影响个体和 2 个正常个体的 923 个单个精子中 HD 基因的 CAG 三重重复区。平均大小的等位基因（15-18 个重复）在 475 个精子（0.6%）中仅显示 3 个收缩突变。一个 30 次重复的正常等位基因显示 11% 的突变频率。36 重复中间等位基因的突变频率为 53%，所有配子中有 8% 具有扩展，使等位基因大小进入 HD 疾病范围（38 重复或更多）。疾病等位基因（38-51 个重复）显示出非常高的突变频率（92-99%）。随着重复次数的增加，作者发现扩展频率、每次扩展添加的平均重复次数以及观察到的最大扩展的大小显着升高。收缩频率似乎也随着等位基因大小而增加，但随着重复次数超过 36 而降低。Leeflang 等人（1995）可以将观察到的突变频谱与基于当前扩展过程分子思想的离散随机模型计算的分布进行比较。当模型指定在 DNA 聚合酶通过重复区域的过程中添加随机数量的重复时，发现了极好的拟合。

亨廷顿病的所有突变都来自所谓的中间等位基因（IAs），其中包含 29 到 35 个 CAG 重复序列。CAG 重复通过父系种系遗传扩展至 36 个或更多重复。中间等位基因存在于大约 1% 的高加索血统正常染色体上。受影响的个体具有 36 至 121 个 CAG 的扩展等位基因，但已发现重复长度为 36 至 40 个 CAG 的不完全外显率。Chong 等人使用单精子分析（1997）通过分析来自 3 个人的 1161 个单个精子，评估了散发性 HD 和从一般人群中确定的 IA 家庭中 4 个 IA 的 CAG 突变频率。他们表明，前一组的中间等位基因比具有相同大小和序列的一般人群更不稳定。此外，比较不同大小的 IA 和具有不同序列的 CAG 和相邻 CCG 束之间的 IA 表明 DNA 序列是 CAG 稳定性的主要影响因素。这些研究提供了对两组个体扩展至 36 个或更多 CAG 重复的可能性的估计。对于散发性 HD 家族中具有（CAG）35 的 IA，同胞遗传等于或大于（CAG）36 的复发性突变的可能性约为 10%。

通过输入超过 3,500 个精子，Leeflang 等人（1999）确定了委内瑞拉队列中 26 名男性产生的 HD 种系突变的大小分布，CAG/CTG 重复数从 37 到 62 不等。突变频率和等位基因大小的平均变化都随着体细胞重复数的增加而增加。突变频率平均为 82%，对于具有至少 50 次重复的个体，为 98%。异常高的突变频率水平与发生在整个生殖系有丝分裂中的过程最为一致，而不是由单个减数分裂事件引起。发现基于 DNA 复制过程中冈崎片段不完全处理的统计模型可以很好地拟合数据，但个体之间参数值的变化表明分子机制可能更复杂。

HD 基因中 CAG 三核苷酸重复的大量代际重复扩增在雄性种系中得到了很好的证明。Laccone 和 Christian（2000）描述了一个母体等位基因的复发性大规模扩增，该等位基因具有 36 个 CAG 重复（在 2 个女儿中分别为 66 和 57 个重复），这与一个没有遗传病史的家庭在第二个和第三个十年的亨廷顿病发病有关。高清。研究结果提供了未受影响母亲的性腺嵌合体的证据。Laccone 和 Christian（2000）假设雌性生殖系也发生了大的扩增，并且具有长重复的卵母细胞的负选择可以解释雄性和雌性生殖系不同的不稳定性行为。

科夫通等人（2000）在遗传过程中，在含有人类亨廷顿病基因外显子 1 部分的转基因中遵循了 CAG 三核苷酸重复序列的命运。与人类相似，小鼠主要通过雄性生殖系遗传扩增。然而，突变人类 HD 基因的 CAG 重复大小在来自相同父亲的男性和女性后代中是不同的。男性主要扩大重复，而女性主要收缩重复。与印记的经典定义相反，CAG 扩张受胚胎性别的影响。作者假设可能存在影响胚胎中 DNA 修复或复制的 X 或 Y 编码因素，胚胎中的性别依赖性可以解释为什么 HD 从前突变到疾病的扩展主要通过父系发生。

尹等人（2003）对 2 名 HD 患者通过激光捕获显微切割分离的睾丸生殖细胞进行了单分子 DNA 分析，表明在第一次减数分裂结束之前存在三核苷酸重复扩增突变，甚至在减数分裂开始之前就存在一些突变. 在减数分裂后细胞群中发现了大多数较大的亨廷顿病突变，这表明在减数分裂期间和/或减数分裂完成后可能继续发生扩增。

肯尼迪等人（2003 年）显示，在疾病过程的早期，人类纹状体细胞中的突变长度显着增加（增加 16 到 1,000 个 CAG 重复），最有可能发生在病理性细胞丢失之前。敲入 HD 小鼠的研究表明，初始 CAG 重复突变的大小可能会影响年龄依赖性、扩展偏向突变长度变异性的发病和组织特异性模式。鉴于 CAG 重复长度与临床严重程度密切相关，Kennedy 等人（2003）提出突变长度的体细胞增加可能在成人发病和青少年发病 HD 发病机制的进行性和细胞选择性方面起主要作用。

坎内拉等人（2005）报道了 30 代后由淋巴母细胞培养物携带的亨廷顿基因的中等大小等位基因（34 CAG） 的三倍体大小增加。这一发现表明，亨廷顿基因显示出体细胞和种系不稳定性，并且即使在扩展边缘下具有重复数（即，中间等位基因被定义为包含 29 到 35 个 CAG 重复），也具有人类细胞中体细胞 CAG 变异的倾向。可能与这种特定突变作用的因素包括 CCG 多态性延伸、2642 位谷氨酸残基的缺失以及 CAG 和 CCG 多态性之间的 4 密码子片段。

科夫通等人（2007）证明与亨廷顿病相关的年龄依赖性体细胞 CAG 扩增（ Kennedy et al., 2003 ） 发生在去除氧化碱基损伤的过程中，并且显着依赖于单碱基切除修复酶 7,8- dihydro-8-oxoguanine-DNA 糖基化酶（OGG1; 601982 ）。体内和体外结果都支持“毒性氧化”模型，其中 OGG1 启动了一个不断升级的氧化-切除循环，导致进行性年龄依赖性扩张。科夫通等人（2007）得出结论，年龄依赖性 CAG 扩增通过 DNA 损伤反应和易出错的单链断裂修复，在有丝分裂后神经元的氧化损伤和毒性之间提供了直接的分子联系。

Lopes-Maciel-Rodan 综合征

在一名患有 Lopes-Maciel-Rodan 综合征（LOMARS; 617435 ） 的 18 岁女孩中， Lopes 等人（2016）鉴定了 HTT 基因中的复合杂合错义突变（P703L, 613004.0002和 T1260M, 613004.0003）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但Lopes 等人（2016）注意到 HTT 基因与 MECP2（ 300005 ） 相互作用，MECP2（300005） 是 Rett 综合征（RTT; 312750 ） 中的突变体。患者符合 RTT 诊断标准，提示存在共同的分子发病机制。

在 3 个同胞中，父母是厄瓜多尔血统，与 LOMARS、Rodan 等人一起出生（2016）鉴定了 HTT 基因中的复合杂合突变（613004.0004和613004.0005）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

纳西尔等人（1995 年）使用同源重组在 Hdh 的外显子 5（HTT 基因的鼠同源物）中产生了靶向破坏。他们发现纯合子在胚胎第 8.5 天之前死亡并开始原肠胚形成，但没有进行体节的形成或器官发生。该突变杂合子的小鼠表现出增加的运动活动和认知缺陷。2 只杂合小鼠的神经病理学评估显示丘脑底核中有明显的神经元丢失。这些研究表明，HD 基因对于植入后发育至关重要，并且它可能在基底神经节的正常功能中发挥重要作用。

为了区分 HD 的“功能丧失”和“功能获得”模型，Duyao 等人（1995）通过基因靶向灭活小鼠 Hdh。Hdh 失活杂合的小鼠表型正常，而纯合导致胚胎死亡。纯合子在胚胎第 7.5 天显示异常原肠胚形成，并在第 8.5 天吸收。作者得出结论，亨廷顿蛋白在神经系统出现之前的胚胎发育早期至关重要。Hdh 失活并没有模仿成人 HD 神经病理学，这向作者表明人类疾病涉及功能的获得。

泽特林等人（1995）还使用了 Hdh 的靶向基因破坏，发现 Hdh 基因无效的小鼠表现出发育迟缓和胚胎紊乱，并在妊娠 8.5 至 10.5 天之间死亡。基于观察到胚胎外胚层（表达 Hdh 基因的层）中的区域化凋亡细胞死亡水平在无效突变体中远高于正常值，Zeitlin 等人（1995）提出亨廷顿蛋白参与了平衡凋亡途径操作的过程。

霍奇森等人（1996）报告了他们的研究结果，旨在挽救由鼠 HD 基因的靶向破坏导致的胚胎致死表型。他们产生了可存活的后代，这些后代与被破坏的鼠 HD 基因纯合，并表达源自 YAC 转基因的人类亨廷顿蛋白。这些结果表明，YAC 转基因在妊娠 7.5 天之前表达，并且人类亨廷顿蛋白在鼠类背景中具有功能。

麦克唐纳等人（1996）回顾了靶向灭活小鼠 Hdh 基因的工作。

众所周知，亨廷顿蛋白在发育中发挥着重要作用，因为基因靶向 Hd -/- 小鼠胚胎在原肠胚形成后不久死亡。梅茨勒等人（2000）分析了多种造血细胞类型中亨廷顿蛋白的表达，并使用 Hd +/- 和几个 Hd -/- 胚胎干（ES） 细胞系评估了体外造血功能。尽管野生型和 2 个突变细胞系以相似的效率形成初级胚状体（EB），但在所检查的杂合和纯合 ES 细胞系中，在体外分化的不同阶段检测到的造血祖细胞数量均减少了。EB 内的造血标记的表达分析表明，原始和确定的造血发生在没有亨廷顿蛋白的情况下。然而，在存在造血细胞因子的情况下使用悬浮培养物进行的进一步分析表明，Hd +/- 和 Hd -/- 细胞的增殖和/或存活率具有非常显着的基因剂量依赖性降低。142230 ） EB 内的细胞证实损伤是造血细胞固有的。这些观察结果表明，亨廷顿蛋白表达是造血细胞生成和扩增所必需的，并提供了一种评估亨廷顿蛋白功能的替代系统。

Clabough 和 Zeitlin（2006）发现，与对照同窝小鼠相比，靶向缺失 Htt 基因中的短 CAG 三重重复序列（7Q） 的小鼠没有表现出明显的表型差异。然而，与野生型小鼠相比，成年小鼠表现出轻微的学习和记忆缺陷，运动协调性稍好。与野生型成纤维细胞相比，来自 7Q 缺失小鼠的成纤维细胞培养物具有增加的 ATP 水平和更早的衰老。研究结果表明，polyQ 拉伸不是 HTT 的基本功能所必需的，但可能是调节培养寿命或调节参与调节能量稳态的功能所必需的。

为了确定 HTT 的半胱天冬酶裂解是否是 HD 中神​​经元功能障碍和选择性神经变性的关键事件，Graham 等人（2006）产生了表达 半胱天冬酶-3（ CASP3 ; 600636 ） 和 半胱天冬酶-6（CASP6; 601532 ） 抗性突变人类 HTT 的 YAC 小鼠。表达对 半胱天冬酶-6 而不是 半胱天冬酶-3 切割具有抗性的突变 HTT 的小鼠维持正常的神经元功能并且没有发生神经变性。此外，半胱天冬酶-6 抗性突变 HTT 小鼠免受多种应激源（包括 NMDA、喹啉酸和星形孢菌素）诱导的神经毒性。格雷厄姆等人（2006）得出结论，HTT 在 半胱天冬酶-6 切割位点的蛋白水解是 HD 发病机制中的关键和限速步骤。

迪特里希等人（2009）使用 Cre-loxP 重组系统使 Wnt1（ 164820 ） 细胞谱系中的小鼠 Hdh 基因失活，这有助于中脑、后脑、小脑颗粒细胞和背侧中线衍生的室管膜分泌结构的发育。Wnt1 细胞谱系中 Hdh 基因的条件性失活导致先天性脑积水，这与脉络丛产生的脑脊液增加和连合下器官异常有关。

Henshall 等人在斑马鱼早期发育过程中使用合成反义吗啉抑制亨廷顿蛋白 mRNA 的翻译（2009）确定了亨廷顿蛋白功能丧失对发育中的神经系统的影响，观察了神经瘤、嗅觉基板和鳃弓形态的明显缺陷。前基板和端脑基因表达减少表明神经板最前部区域的形成受损，对中脑或后脑形成没有影响。作者提出亨廷顿蛋白在端脑和前基板区域的形成中具有特定的“限速”作用，以及特定神经细胞类型对亨廷顿蛋白功能的不同需求水平。

山中等人（2010）使用来自 R6/2 HD 小鼠的大脑对多个转录因子的改变的 DNA 结合进行了全面分析，这些小鼠表达突变亨廷顿蛋白（Nhtt） 的 N 端片段。作者观察到 Brn2（ 600494 ） 的 DNA 结合减少，Brn2 是一种参与下丘脑神经分泌神经元分化和功能的 POU 结构域转录因子。Brn2 通过 2 条途径失去其功能，被突变 Nhtt 隔离并减少转录，导致下丘脑神经肽的表达减少。相比之下，Brn1（ 602480 ） 没有被突变 Nhtt 隔离，但在 R6/2 脑中被上调，下丘脑除外。山中等人（2010）得出结论，Brn2的功能抑制以及Brn1的区域特异性缺乏补偿可能介导突变体Nhtt的下丘脑细胞功能障碍。

江等人（2012）发现突变 Htt 与 Sirt1（ 604479 ） 相互作用并干扰 HD 小鼠模型中的 Sirt1 脱乙酰酶活性。Sirt1 的过表达逆转了在 HD 小鼠中观察到的神经变性和分子变化。孤立地，Jeong 等人（2012）提出了类似的发现，包括 Htt 与 Sirt1 的相互作用。他们发现，Torc1（CRTC1; 607536 ） 和 Creb（ 123810 ） 之间的相互作用在 Sirt1 介导的突变 Htt 效应的逆转中起着至关重要的作用。

有关亨廷顿病动物模型的讨论，请参见143100中的动物模型部分。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 亨廷顿病
HTT,（CAG）n 重复扩展
亨廷顿病（HD; 143100 ） 是由位于 HTT 基因 N 端编码区的编码谷氨酰胺的多态性三核苷酸重复（CAG）n 扩增引起的。在正常人中，重复数的范围是9～36。在患有HD的人中，重复数在37以上（杜尧等，1993）。

亨廷顿氏病协作研究组（1993）在 75 个 HD 家族的受影响成员中发现了三核苷酸重复扩增。这些家庭来自不同的种族背景，并表现出多种 4p16.3 单倍型。

盖勒拉等人（1996）指出，不稳定的（CAG）n 重复序列位于中等多态性多脯氨酸编码（CCG）n 重复序列的上游。他们进一步指出，文献中的一些报告表明，在正常受试者中，（CAG）n 重复次数在 9 到 36 之间，而在 HD 患者中，它在 37 到 100 之间。下游（CCG）n 重复次数可能会有所不同在受影响的和正常的个体中，大小在 7 到 12 个重复之间。他们报告了 2 个家族的 HD 染色体中 CAA 三核苷酸缺失（核苷酸 433-435）的发生，由于其在常规反义引物 hd447 中的位置，如果仅扩增（CAG）n 束，则会阻碍 HD 突变检测。因此，Gellera 等人（1996）强调了使用一系列 3 种诊断 PCR 反应的重要性：一个单独扩增（CAG）n 区域，一个单独扩增（CCG）n 区域，一个扩增整个区域。

.0002 LOPES-MACIEL-RODAN 综合征
HTT, PRO703LEU
在一名患有 Lopes-Maciel-Rodan 综合征（LOMARS; 617435 ）的 18 岁女孩（先证者 2）中， Lopes 等人（2016 年）鉴定了 HTT 基因中的复合杂合突变：c.2108C-T 转换（c.2108C-T，NM_002111），导致 pro703-to-leu（P703L） 取代和 c.3779C-T 转换, 导致 thr1260-to-met（T1260M; 613004.0003 ） 替换。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。T1260M 变体在 dbSNP 数据库中的出现频率较低（0.0276/138）。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 LOPES-MACIEL-RODAN 综合征
HTT, THR1260MET（ rs34315806 ）
讨论 HTT 基因中的 c.3779C-T 转换（c.3779C-T，NM_002111），导致 thr1260-to-met（T1260M） 取代，在 Lopes- 患者的复合杂合状态下发现Lopes 等人的Maciel-Rodan 综合征（LOMARS; 617435 ）（2016），见613004.0002。

.0004 LOPES-MACIEL-RODAN 综合征
HTT，IVS34DS，GA，+1
在 3 个同胞中，父母是厄瓜多尔血统，患有 Lopes-Maciel-Rodan 综合征（LOMARS; 617435 ），Rodan 等人（2016）确定了 HTT 基因中的复合杂合突变：内含子 34 中的 G 到 A 转换（c.4469+1G-A，NM_002111.7），预计会导致异常基因剪接，以及 c.8156T-颠换，导致在保守残基处发生phe2719-to-leu（F2719L; 613004.0005 ） 取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。在 Exome Sequencing Project 或 ExAC 数据库或约 6,000 名对照个体中均未发现任何突变。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0005 LOPES-MACIEL-RODAN 综合征
HTT, PHE2719LEU
讨论 HTT 基因中的 c.8156T-A 颠换（c.8156T-A，NM_002111.7），导致 phe2719-to-leu（F2719L） 取代，在 3 个同胞的复合杂合状态下发现Lopes 等人的 Lopes-Maciel-Rodan 综合征（LOMARS; 617435 ）（2016），见613004.0004。