锚蛋白重复和无菌α基元结构域含有蛋白 6

ANKS6 组装了肾脏和心血管发育所需的纤毛蛋白复合物（Hoff 等人，2013 年）。

▼ 克隆与表达

通过在 EST 数据库中搜索与大鼠 Pkdr1 相似的序列，Kaisaki等人（2008）确定了人类 ANKS6，他们称之为 PKDR1。推导的蛋白质包含一个 N 端锚蛋白（参见612641）重复域和一个 C 端不育 α 基序（SAM）域。数据库分析揭示了 4 种可能的 ANKS6 亚型。

霍夫等人（2013）指出，推断的 871 个氨基酸的人 ANKS6 蛋白的 N 端一半含有 9 个锚蛋白重复。免疫组织化学分析显示 Anks6 定位于小鼠 IMCD3 髓内集合管细胞中纤毛的近端部分。

▼ 基因功能

Hoff 等人使用质谱和免疫共沉淀分析（2013）发现纤毛蛋白 ANKS6、NPHP3（ 608002 ）、INVS（ 243305 ）和 NEK8（ 609799 ）在复合物中相互作用。与人类 NPHP3 和 INVS 以及与大鼠 Anks6 的相互作用需要激酶结构域和 NEK8 的中心区域。大鼠 Anks6 的共表达增强了 NEK8 与 NPHP3 的相互作用。ANKS6 还与 HIF1AN（ 606615 ）相互作用，HIF1AN 是一种使 HIF1-α 羟基化的氧传感器（HIF1A; 603348）和其他在常氧条件下的锚蛋白重复蛋白。共免疫沉淀实验表明，HIF1AN 促进了包含大鼠 Anks6 和人 NPHP3 和 INVS 的复合物的形成。大鼠 Anks6 与人类 NEK8 的结合需要 Anks6 的羟基化。霍夫等人（2013）得出结论，HIF1AN 对 ANKS6 的氧依赖性羟基化调节了含有 ANKS6 的纤毛复合物的组成。

使用绑定屏幕，Leettola 等人（2014）表明人类 ANKS3（ 617310 ）和 ANKS6 通过它们的 SAM 域相互作用。

Yakulov 等人使用免疫沉淀分析（2015）表明，小鼠 Anks3 和大鼠 Anks6通过它们的 SAM 域相互作用，并与大鼠 Bicc1（ 614295 ）相互作用。Nphp8（RPGRIP1L; 610937 ）与 Anks3 交互，但未绑定 Anks6。Nphp9（NEK8）和 Hif1an 与 Anks3 和 Anks6 相互作用。

▼ 生化特征

通过解决 ANSK3 和 ANKS6 SAM 域异二聚体的晶体结构，Leettola 等人（2014）表明 ANKS3 SAM 结构域的末端螺旋表面与 ANKS6 SAM 结构域的中间环表面结合。ANKS6 中的 arg823 到 trp（R823W）突变使其 SAM 域不稳定，导致与 ANKS3 的相互作用丧失。

▼ 基因结构

开崎等人（2008）确定 ANKS6 基因包含 15 个编码外显子，跨度为 64.5 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Kaisaki 等人（2008）将 ANKS6 基因对应到染色体 9q22.33。

▼ 分子遗传学

在 6 个不相关的 nephronophthisis-16（NPHP16; 615382 ）家族的受影响成员中，Hoff 等人（2013）在 ANKS6 基因中鉴定了 6 个不同的纯合突变（参见，例如，615370.0001 - 615370.0005）。有2个截短突变、2个剪接位点突变和2个错义突变。基于动物模型中的发现及其与其他纤毛相关蛋白的相互作用，选择 ANKS6 进行研究。5 个家庭中的受累个体在婴儿期出现进行性多囊肾病导致肾功能衰竭，而 1 个家庭中的个体在幼年期发病。具有错义突变的患者表现为非扩大的囊性肾脏，无肾外表现，而具有剪接位点和截短突变的患者肾脏体积增大和严重的肾外缺陷，包括肥厚性梗阻性心肌病、主动脉瓣狭窄、肺动脉狭窄、动脉导管未闭、内脏倒置和门静脉周围肝纤维化。研究结果表明，ANKS6 在肾脏和心血管发育中起作用。

▼ 动物模型

开崎等人（2008）报道大鼠 Pkdr1 的 SAM 结构域中的突变导致多囊肾病（见173900）。

Hoff 等人使用反义吗啉代（2013）发现斑马鱼中 Anks6、Nphp3 或 Nek8 的消耗导致类似的表型，其特征是前肾囊肿的形成和早期心脏循环的缺陷。在非洲爪蟾中，Anks6、Nphp3 或 Invs 的敲低导致典型的肾排泄缺陷的全身水肿。敲除非洲爪蟾 Anks6 或 Nek8 导致近端前肾回旋显着简化。Anks6 mRNA 的共表达部分挽救了由 Nek8 敲低介导的缺陷，表明在早期肾小管形态发生过程中 Nek8 和 Anks6 的作用重叠。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 肾炎 16
ANKS6、GLN441ARG
在一名患有 nephronophthisis-16（NPHP16; 615382 ）的塞尔维亚患者中， Hoff 等人（2013）鉴定了 ANKS6 基因外显子 6 中的纯合 c.1322A-G 转换，导致在高度保守的残基处发生 gln441-to-arg（Q441R）取代。未受影响的父母是突变的杂合子。该患者在儿童早期患有多囊肾病，导致慢性肾功能衰竭，但没有心脏或肝脏异常。虽然 Q441R 突变没有改变 ANKS6 与其他 NPHP 蛋白的相互作用或其纤毛定位，但突变蛋白无法挽救非洲爪蟾敲低胚胎中的肾表型，从而支持其致病性。

.0002 肾炎 16
ANKS6、IVS10AS、CG、-3
Hoff 等人对一名患有 nephronophthisis-16（NPHP16; 615382 ）的伊朗血缘父母所生的患者进行研究（2013）鉴定了 ANKS6 基因（c.1973-3C-G）的内含子 10 中的纯合 C 到 G 转换，预计会导致剪接位点突变。未受影响的父母是突变的杂合子。该患者在 2 岁时患有多囊肾病，导致终末期肾病，并在 4 岁时进行肾移植。该患者还患有主动脉和肺动脉狭窄以及门静脉周围肝纤维化。

.0003 肾炎 16
ANKS6, 11-BP DEL, NT2054
在一名患有 nephronophthisis-16（NPHP16; 615382 ）的丹麦患者中， Hoff 等人（2013）在 ANKS6 基因的外显子 11 中发现了一个纯合的 11 bp 缺失（c.2054_2064del），导致移码和过早终止（His685ProfsTer12）。未受影响的父母是突变的杂合子。患者在 1 岁时患有多囊肾病，导致终末期肾病、主动脉瓣狭窄、门静脉周围肝纤维化和精神运动发育迟缓。

.0004 肾炎 16
ANKS6、3-BP DEL、2370TCA
在一名患有 nephronophthisis-16（NPHP16; 615382 ）的印度患者中， Hoff 等人（2013）鉴定了 ANKS6 基因外显子 13 中的纯合 3-bp 缺失（c.2370_2372delTCA），导致 tyr790-to-ter（Y790X）替换。未受影响的父母是突变的杂合子。该患者患有多囊肾病，导致出生时的终末期肾病、主动脉瓣狭窄、肥厚性心肌病、动脉导管未闭、胆汁淤积性肝病和原位反转。婴儿在 4 个月大时死亡。一个可能受影响的同胞在子宫内死于多囊肾病和羊水过少。

.0005 肾炎 16
ANKS6，IVS14AS，交流，-2
在患有 nephronophthisis-16（NPHP16; 615382 ）的土耳其近亲家庭的受影响成员中， Hoff 等人（2013）在 ANKS6 基因（c.2512-2A-C）的内含子 14 的受体剪接位点发现了纯合 A-C 颠换。每个亲本都是该突变的杂合子。所有 3 名受影响的个体都患有多囊肾病，并且直到他们的第二个或第三个十年才发展为肾功能衰竭。只有 1 人患有主动脉瓣狭窄；没有人有肝脏受累。霍夫等人（2013）认为该家族中相对较温和的表型是由于最后一个外显子发生突变所致。