佩罗综合征 5; TWINKLE mtDNA 解旋酶

TWNK 基因编码一种线粒体蛋白，其结构与噬菌体 T7 引物/解旋酶（GP4）和其他六聚体环状解旋酶具有相似性。闪烁蛋白与线粒体核素中的 mtDNA 共定位，它的名字来源于不寻常的定位模式，让人想起闪烁的星星（Spelbrink 等人的总结，2001）。

▼ 克隆与表达

Spelbrink 等人（2001）通过在 10q24 上与 PEOA3（ 609286 ）相连的区域中搜索开放解读码组（ORF），鉴定了 C10ORF2 基因，该基因编码类似于 T7 GP4 的蛋白质。C10ORF2 在 N 末端有一个线粒体靶向序列。预测的全长蛋白质，作者命名为闪烁，具有 684 个氨基酸，分子量为 77 kD。Spelbrink 等人（2001）鉴定了由使用下游外显子 4 剪接供体位点产生的剪接变体，该位点导致常规外显子 4-外显子 5 序列之间的 43-bp 插入。由变体 mRNA 编码的蛋白质，作者称之为 twinky，分子量为 66 kD，有 582 个氨基酸。它缺少 579 至 684 位残基，并以 4 个独特的氨基酸终止。当在 HEK293T 细胞中瞬时表达时，两种 cDNA 变体都指导蛋白质的合成接近预期的分子量。作者发现，秀丽隐杆线虫和果蝇具有相似的蛋白质，也与 T7 GP4 相关。S. pombe 有一些相似性较低的同源物，但Spelbrink 等人（2001）无法识别酿酒酵母中的相关序列。各种蛋白质的多序列比对在位于其 C 末端的噬菌体 T7 蛋白中负责解旋酶活性的结构域中显示出最大的相似性。人和部分小鼠序列之间的同一性程度约为 85%，而哺乳动物和脊椎动物序列之间的同一性为 35% 至 40%。Northern印迹分析检测到4 kb的全长mRNA，明显大于2.1-kb的ORF。Twinkle 在骨骼肌和胰腺中的相对水平较高，而在心脏中的表达水平较低。骨骼肌中闪烁表达的相对水平可能被低估了，因为在 β-肌节蛋白 mRNA 下方有强烈的交叉反应 α-肌节蛋白 mRNA 种类。Twinkle 定位于线粒体类核，并显示出一种不寻常的定位模式，让人想起闪烁的星星。过表达闪烁的细胞具有适度增加的 mtDNA 解旋酶活性。闪烁的功能被认为对于人类线粒体完整性的终生维持至关重要。

范霍夫等人（2009）指出，闪烁蛋白包含 3 个功能域：mtDNA 复制所需的 3-prime 解旋酶区域、参与寡聚化成解旋酶活性所需的六聚体的接头区域和 5-primase 结构域。大多数致病突变发生在解旋酶或接头区域。

▼ 基因功能

Farge 等人（2008）表明纯化的重组人 TWINKLE 形成六聚体，即使在没有 Mg（2+）或 ATP 的情况下，在高离子强度下也是如此。TWINKLE 的 C 端结构域对于六聚体的形成至关重要，但 N 端结构域也有助于正确的六聚体化。TWINKLE 与单链 DNA（ssDNA）和双链 DNA（dsDNA）相互作用，最好与长 ssDNA 或 dsDNA 相互作用。TWINKLE 的 C 末端解旋酶结构域负责 DNA 结合，但 N 末端结构域特别有助于 ssDNA 结合活性。ssDNA 刺激了 TWINKLE 的内在 ATPase 活性。TWINKLE 的 N 末端区域并不是其 ATP 酶活性所必需的，但它对 ATP 酶活性水平以及 ssDNA 依赖性刺激、解旋酶活性和双链 DNA 模板上的 DNA 合成具有积极影响。

Longley 等人使用在大肠杆菌中表达的重组蛋白（2010）表明人类 C10ORF2，他们称之为 p72，结合 ssDNA 和 dsDNA，催化 DNA 解旋，并且需要 ATP 和 Mg（2+）来进行解旋酶活性。

森等人（2012）表明重组人闪烁自发形成寡聚体，但它在 MgUTP 存在下特异性地形成六聚体，这似乎稳定了六聚体状态。Twinkle 通过具有不同结合亲和力的不同结合位点结合 ssDNA 和 dsDNA。DNA 绑定是孤立于 Mg（2+）或核苷酸三磷酸（NTP）。Twinkle 在几个 NTP 和 Mg（2+）存在的情况下主要以 5-prime-tailed dsDNA 底物显示展开活动，并且它需要其 NTPase 活性来展开 dsDNA。通过包含 T7 gp2.5 单链结合蛋白或互补 ssDNA 来促进 dsDNA 的展开，以防止展开的置换链重新退火。在没有 gp2.5 或互补 ssDNA 的情况下，Twinkle 还显示了 2 条 ssDNA 链的 UTP 非依赖性 DNA 退火。森等人（2012）得出结论，闪烁是一种具有解旋和退火活性的双功能解旋酶。

▼ 生化特征

TWINKLE 包含一个 DNA 解旋酶结构域和一个由柔性接头螺旋连接的引物酶结构域。使用负染色分析，彼得等人（2019）表明 TWINKLE 作为六聚体和七聚体的混合物存在。这些寡聚体形成星状结构，其中解旋酶结构域形成一个内环，而引物酶结构域延伸到溶剂中。TWINKLE 在核苷酸存在的情况下经历了构象变化，导致引物酶结构域的结构压缩和重新定位以及直径较小的六聚体和七聚体的形成。接头螺旋接触相邻的解旋酶结构域，将一个单体连接到下一个单体。

▼ 分子遗传学

进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，常染色体显性遗传，3

Spelbrink 等人在一个芬兰家庭和一个巴基斯坦家庭患有常染色体显性进行性眼外肌麻痹（PEOA3; 609286 ）（2001）在 C10ORF2 基因中鉴定了 2 个不同的杂合突变（分别为606075.0001和606075.0002）。在超过 70 个测试的 PEO 家族中，在 9 个不相关的意大利 PEO 家族和 1 个英国 PEO 家族中鉴定了C10ORF2基因中的另外九个杂合突变（参见，例如，606075.0003-606075.0007）。

Spelbrink 等人确定的突变之一（2001）是 val368-to-ile（V368I）变化，在 2 个具有 PEO 的西西里家庭中发现。然而，阿里纳斯等人（2003）报告说，他们在 1.2% 的正常对照人群中发现了相同的变化，并得出结论认为这种变化是一种非致病性多态性。后来发现其中一个突变家族的先证者在 POLG 基因（ 174763 ）中有突变，这可能是致病基因。

在一名散发性 PEO 患者中，Van Goethem 等人（2003）鉴定了 C10ORF2 基因（R334Q; 606075.0008）中的杂合 arg334-to-gln 取代与 POLG 基因（G848S; 174763.0006 ）中的杂合 gly848-to-ser 突变同时发生。180 条比利时对照染色体中均不存在这两种突变。在 ANT1 基因（SLC25A4； 103220）中未发现突变。

Echaniz-Laguna 等人在来自 2 个不相关的法国家族的 5 名常染色体显性 PEOA3 患者中（2010）鉴定了 C10ORF2 基因中的杂合突变（R374W; 606075.0014 ）。常见特征包括上睑下垂、眼肌麻痹、听力丧失、感觉轴突神经病和近端肌肉无力。老年患者，包括已故的受影响家庭成员，在七八十岁时出现步态异常、吞咽困难、发音困难和迟发性痴呆。这些发现扩大了 PEOA3 的表型谱。

常染色体隐性线粒体 DNA 耗竭综合征 7（肝脑型）

Nikali 等人在患有常染色体隐性遗传线粒体 DNA 耗竭综合征 7（MTDPS7; 271245 ）的芬兰患者中，表现为婴儿型脊髓小脑性共济失调（IOSCA）（2005）确定了 C10ORF2 基因 Y508C（ 606075.0012 ）中的创始人突变的纯合性。Hakonen 等人的表型是一种严重的神经退行性疾病，其特征是小脑、脑干和脊髓进行性萎缩以及感觉轴突神经病（2008）发现具有 Y508C 突变的患者脑组织和肝脏中的 mtDNA 缺失。

在 2 个阿尔及利亚同胞和一个患有常染色体隐性线粒体 DNA 缺失综合征 7 的表亲中，Sarzi 等人（2007）鉴定了 C10ORF2 基因（ 606075.0011 ）中的纯合突变。所有 3 名患者均由表亲父母出生，并表现出严重的肝脑表型，其特征是新生儿肌张力减退、轻度肝功能不全、血清和脑脊液乳酸增加、精神运动迟缓、癫痫发作和周围神经病变。所有 3 名患者均在 3 岁时死亡。2 名接受检查的患者的线粒体 DNA 耗竭严重，肝脏中的 mtDNA 水平分别为正常值的 8% 和 5%。

佩罗综合症 5

在来自 2 个无关家庭的 4 名患有 Perrault 综合征 5（PRLTS5; 616138 ）的女性中，Morino 等人（2014）鉴定了 C10ORF2 基因中的复合杂合突变（ 606075.0016 - 606075.0019 ）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。所有 4 个突变都发生在解旋酶结构域中，并且根据结构预测会对酶活性产生不利影响，但未进行变体的功能研究。患者表现为原发性闭经和感觉神经性听力损失的青少年，后来发展为共济失调和感觉轴索神经病。森野等人（2014）指出该报告扩展了与隐性 C10ORF2 突变相关的表型谱，包括与 MTDPS7 相比不太严重的神经系统受累和与 Perrault 综合征一致的临床表现。

突变体 C10ORF2 的功能研究

朗利等人（2010）分析了 20 种不同人类 p72 突变体的 DNA 结合、DNA 解旋和 ATP 酶活性，每种突变体都含有与线粒体疾病相关的不同氨基酸取代。在标准反应条件下，所有 20 种突变形式都表现出解旋酶活性。大多数替换改变了 DNA 结合或 ATP 水解动力学或突变蛋白的解旋酶活性，但没有一个深刻改变 p72 功能。

彼得等人（2019）发现在接头螺旋中具有 PEOA3 相关突变的 TWINKLE 可以形成六聚体和七聚体，尽管其水平低于野生型。然而，这些突变破坏了亚基的灵活性，从而降低或消除了 TWINKLE 催化活性。TWINKLE primase 结构域中的 PEOA3 相关突变，靠近 primase-linker 边界，靶向寡聚化过程并导致 TWINKLE 的结构和功能变化。

▼ 基因型/表型相关性

Van Hove 等人回顾了 C10ORF2 基因中的 29 个致病突变（2009）发现所有突变都聚集在残基 arg303 和 tyr508 之间的一个短区域内，涉及引物酶结构域 V 和 VI、接头区域和解旋酶结构域。对 56 名具有这些突变的患者的表型回顾表明，大多数患者在 17 至 73 岁之间出现症状。最常见的症状是进行性眼外肌麻痹和上睑下垂（96%）。几乎一半（46%）有肌病症状，通常被描述为肢带，14% 有多发性神经病。其他常见特征包括脑干症状（18%）、抑郁症（13%）和帕金森综合征或震颤（13%），较少见的特征包括糖尿病、共济失调、白内障、记忆力减退、听力损失和心脏问题。

▼ 动物模型

Tyynismaa 等人（2004）报道说，Twinkle 表达模式在人和小鼠之间不是保守的，而是与相邻的基因 Mrpl43 同步，表明一个共享的启动子。作者生成了 2 个过表达野生型 Twinkle 的转基因小鼠品系。Twinkle 在肌肉和心脏中表达的增加使 mtDNA 拷贝数比对照组高出 3 倍，比迄今为止报道的任何其他因素都多。在培养的人类细胞中，通过 RNA 干扰降低 Twinkle 的表达介导了 mtDNA 拷贝数的快速下降，进一步支持了体内结果。作者得出结论，Twinkle helicase 对维持 mtDNA 至关重要，它可能是哺乳动物 mtDNA 拷贝数的关键调节因子。

Tyynismaa 等人（2005）产生过表达小鼠 Twinkle 的转基因小鼠，这是由于对应于 PEO 相关突变 ala359 至 thr（A359T; 606075.0003 ）的突变和人类中氨基酸 352 至 364（ 606075.0001 ）的重复。突变小鼠的组织中积累了多个 mtDNA 缺失，导致从 1 岁开始出现进行性呼吸功能障碍和慢性迟发性线粒体疾病。突变小鼠的肌肉忠实地复制了 PEO 患者的特征。这些小鼠在不同的神经元群体中细胞色素c氧化酶逐渐缺乏，但它们没有表现出过早衰老。

戈法特等人（2009）研究了显性 Twinkle PEO 突变在人类细胞培养和 Deletor 小鼠模型中的影响，该模型在 Twinkle 中表达了显性 PEO 突变。显性闪烁突变的表达导致细胞培养中 mtDNA 复制中间体的积累。这表明严重的复制暂停或停滞并导致 mtDNA 耗尽。与野生型同窝小鼠相比，6 周大的 Deleter 小鼠中复制中间体的积累也很明显，尽管在该模型中 mtDNA 缺失以迟发方式积累。体外测定显示各种 Twinkle 突变体存在功能缺陷，并且与细胞培养表型（例如 mtDNA 消耗水平和复制中间体的积累水平）大体一致。

Tyynismaa 等人（2010）研究了由于闪烁显性突变导致的迟发性线粒体肌病小鼠的骨骼肌基因表达谱。小鼠骨骼肌的整体基因表达模式显示诱导参与氨基酸饥饿反应和激活 Akt（ 164730 ）信号传导的途径。此外，肌肉显示出一种与禁食相关的激素，成纤维细胞生长因子 21（FGF21；609436）。小鼠血清中的 Fgf21 也升高，动物的脂质代谢也出现了广泛的变化。作者提出，在正常营养状态下，呼吸链缺乏可能会引起线粒体应激反应，局部和全局变化类似于饥饿，这可能对理解线粒体肌病的代谢后果具有重要意义。

▼ 等位基因变体（ 19 个示例）：

.0001 进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，常染色体显性遗传 3
TWNK，39-BP DUP
在芬兰家族的受影响成员中，患有常染色体显性进行性眼外肌麻痹，伴有线粒体 DNA 缺失-3（PEOA3; 609286 ），最初由Suomalainen 等人报道（1992），Spelbrink 等人（2001）鉴定了 C10ORF2 基因的 39 bp 重复（核苷酸 1053-1092），导致闪烁的氨基酸 352-364 重复。这种重复与该谱系中的疾病表型完全分离。在 400 多名芬兰对照中未发现该突变。除了 PEO 之外，具有这种重复的个体还具有严重的迟发性抑郁和回避型人格特征。来自家庭成员的三份尸检显示，大脑皮层和基底神经节中缺失的 mtDNA 数量最多（约占总 mtDNA 的 60%），其次是骨骼肌和心脏，只有少量在肾脏中。然而，这种分布与闪烁表达模式并不完全一致，认为不同组织对闪烁功能障碍的敏感性不同。

.0002 进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，常染色体显性遗传 3
TWNK, ALA475PRO
在Li 等人报道的一个巴基斯坦家庭的受影响成员中（1999）患有常染色体显性进行性外眼肌麻痹，伴有线粒体 DNA 缺失-3（PEOA3; 609286 ），Spelbrink 等人（2001）鉴定了 C10ORF2 基因中的杂合 1423G-C 颠换，导致 ala475-to-pro（A475P）取代。在 194 名不同种族的对照中未发现这种突变，包括 88 名巴基斯坦/印度血统。

.0003 进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，常染色体显性遗传 3
TWNK, ALA359THR
在一个大型近亲意大利家庭的受影响成员中， Spelbrink 等人将常染色体显性进行性眼肌麻痹与线粒体 DNA 缺失 3（PEOA3; 609286 ）隔离开来（2001）确定了闪烁蛋白中的 ala359-to-thr（A359T）替代。两个纯合子个体具有比其杂合子亲属更早发病的严重表型。在 100 人的对照组中未检测到这种突变。

朗利等人（2010）发现 p72 中的几个与疾病相关的替换，包括位于接头区域内的 A359T，降低了 p72 六聚体的稳定性。A359T 还降低了 p72 DNA 结合亲和力以及 p72 解旋酶和 ATP 酶活性的速度。

.0004 进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，常染色体显性遗传 3
TWNK, TRP474CYS
在分离常染色体显性遗传进行性外眼肌麻痹与线粒体 DNA 缺失-3（PEOA3; 609286 ）的谱系的受影响成员中，Spelbrink 等人（2001）确定了闪烁蛋白中的 trp474-to-cys（W474C）替代。在 100 个对照中未发现此突变。

.0005 进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，常染色体显性遗传 3
TWNK, TRP315LEU
在分离常染色体显性遗传进行性外眼肌麻痹与线粒体 DNA 缺失-3（PEOA3; 609286 ）的谱系的受影响成员中，Spelbrink 等人（2001）确定了闪烁蛋白中的 trp315-to-leu（W315L）替代。该突变位于接头区域的适度保守片段中，并且在 100 个对照中未发现。

.0006 进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，常染色体显性遗传 3
TWNK, ARG354PRO
在一个意大利家庭的受影响成员中， Spelbrink 等人将常染色体显性进行性外眼肌麻痹与线粒体 DNA 缺失-3（PEOA3; 609286 ）隔离开来（2001）确定了 C10ORF2 基因中的 1061G-C 颠换，导致 arg354 到 pro（R354P）取代。在 100 名正常对照中未发现这种突变。

.0007 进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，常染色体显性遗传 3
TWNK, LEU381PRO
在一个意大利家庭的受影响成员中， Spelbrink 等人将常染色体显性进行性外眼肌麻痹与线粒体 DNA 缺失-3（PEOA3; 609286 ）隔离开来（2001）确定了 C10ORF2 基因中的 1442T-C 转换，导致 leu381 到 pro（L381P）取代。这种突变与该家族中的疾病严格隔离，并且在 100 名对照中未发现。

朗利等人（2010）发现 p72 中的几个与疾病相关的替换，包括位于接头区域和解旋酶结构域之间的 L381P，降低了 p72 六聚体的稳定性。L381P 还增加了 p72 对 ATP 水解的速率，超过了野生型 p72 所测得的速率。然而，升高的 ATP 水解并没有相应地伴随更高的 DNA 解旋酶活性，这意味着核苷酸水解和 DNA 易位可能因 L381P 取代而部分解耦。

.0008 进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，DIGENIC
TWNK, ARG334GLN
Van Goethem 等人在一例进行性眼外肌麻痹的散发病例中（见609286和157640）（2003）确定了 C10ORF2 基因中 1031G-A 转换的杂合性，导致 arg334 到 gln（R334Q）突变，以及 POLG 基因（G884S; 174763.0006 ）中 gly884 到 ser 突变的杂合性，表明一种双基因遗传模式。患者的临床发病年龄为 52 ，患有上睑下垂、抑郁和左旋多巴反应性帕金森病。后来她患有严重的吞咽困难，导致恶病质，需要肠内喂养。死于心脏骤停，发生在 66 岁。

.0009 进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，常染色体显性遗传 3
TWNK, SER369TYR
在一个患有常染色体显性遗传进行性眼外肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失-3（PEOA3; 609286 ）的大家族中，Lewis 等人（2002）鉴定了 C10ORF2 基因中的杂合 1106C-A 颠换，导致蛋白质接头区域中的 ser369-to-tyr（S369Y）取代。第二个可能无关的家庭的受影响成员被发现具有相同的突变。两个家族都起源于塔斯马尼亚的同一地区，单倍型分析显示出一个共同的单倍型。在 100 名对照个体中未发现 S369Y 突变。

.0010 进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，常染色体显性遗传 3
TWNK, LYS319GLU
在 2 名患有常染色体显性遗传进行性眼外肌麻痹伴线粒体缺失 3（PEOA3; 609286 ）的同胞中，Hudson 等人（2005）确定了 C10ORF2 基因中的杂合 955A-G 转换，导致 lys319 到 glu（K319E）取代。这位 45 岁的先证者有上睑下垂、眼外肌麻痹、腿部近端中度无力、重度感觉共济失调和中度痴呆。他的妹妹有上睑下垂、眼肌麻痹、下肢近端无力、构音障碍、共济失调和感觉神经病变的迹象。随后，她患上了痴呆症、糖尿病和癫痫发作。41 岁时，她出现癫痫持续状态并去世。在父母的血液、毛囊、颊粘膜或尿上皮中未发现该突变，表明存在生殖系嵌合体。哈德森等人（2005）强调该发现扩大了与 C10ORF2 突变相关的表型，并注意到与感觉性共济失调神经病、构音障碍和眼麻痹（SANDO; 607459 ）的表型重叠，作者还指出该突变导致碱性氨基酸的替换在蛋白质的保守区域中具有酸性氨基酸，这可能解释了与其他具有 C10ORF2 突变的患者相比，在他们的患者中观察到的更严重的表型。

.0011 线粒体 DNA 耗竭综合征 7（肝脑型）
TWNK, THR457ILE
在 2 名阿尔及利亚同胞和一位患有常染色体隐性线粒体 DNA 耗竭综合征 7（MTDPS7; 271245 ）的表亲中，Sarzi 等人（2007）鉴定了 C10ORF2 基因中的纯合 1370C-T 转换，导致 thr457-to-ile（T457I）取代。所有 3 名患者均由表亲父母出生，并表现出严重的肝脑表型，其特征是新生儿张力减退、轻度肝功能不全、血清和脑脊液乳酸增加、精神运动迟缓、癫痫发作和周围神经病变。所有 3 名患者均在 3 岁时死亡。2 名接受检查的患者的线粒体 DNA 耗竭严重，肝脏中的 mtDNA 水平分别为正常值的 8% 和 5%。分子模型预测该突变位于六聚酶的 2 个单体之间的界面。体外功能表达研究表明，T457I 突变蛋白的解旋酶活性降低了 50% 以上。被推定为义务携带者的家庭成员不受影响。

.0012 线粒体 DNA 耗竭综合征 7（肝脑型）
TWNK, TYR508CYS
Nikali 等人在患有线粒体 DNA 耗竭综合征 7（MTDPS7; 271245 ）的芬兰患者中表现为婴儿型常染色体隐性遗传脊髓小脑性共济失调（2005）确定了 C10ORF2 基因外显子 3 中的创始人突变的纯合性：1708A-G 转换导致闪烁和闪烁蛋白中的 tyr508 到 cys（Y508C）取代。另一名芬兰患者是从其母亲遗传的 Y508C 复合杂合子和从其父亲遗传的影响等位基因表达水平的 C10ORF2 外显子 2 中的沉默突变（1472C-T）。在芬兰中南部，该突变的携带者频率达到约 2.5% 的峰值。在未受影响的家庭成员、712 个芬兰对照样本或 95 个非芬兰对照样本中未发现 Y508C 突变；在 207 名芬兰人或 95 名外国对照中未发现沉默突变。

.0013 进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，常染色体显性遗传 3
TWNK, ARG303GLN
在一名 71 岁的女性中， Van Hove 等人在 51 岁时出现了伴有线粒体 DNA 缺失-3（PEOA3; 609286 ）的常染色体显性进行性眼外肌麻痹（2009）鉴定了 TWNK 基因的外显子 1 中的杂合 908G-A 转换，导致引物酶基序 V 的第一个氨基酸中的 arg303 到 gln（R303Q）取代。在 250 条对照染色体中未发现该突变。其他临床特征包括白内障、成人糖尿病、远端感觉异常、感觉神经性听力损失、轻度感觉共济失调和慢性进行性肢带肌无力。脑 MRI 显示皮质下和脑室周围区域散在的白质变化。骨骼肌活检显示一些参差不齐的红色纤维和多个 mtDNA 缺失。

.0014 进行性外眼肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失，常染色体显性遗传 3
TWNK, ARG374TRP
在来自 2 个不相关的法国家庭的 5 名患有常染色体显性遗传进行性眼外肌麻痹伴线粒体 DNA 缺失-3（PEOA3; 609286 ）的患者中，Echaniz-Laguna 等人（2010）确定了 C10ORF2 基因中的杂合 1120C-T 转换，导致接头区域中的 arg374 到 trp（R374W）取代。常见特征包括上睑下垂、眼肌麻痹、听力丧失、感觉轴突神经病和近端肌肉无力。老年患者，包括已故的受影响家庭成员，在七八十岁时出现步态异常、吞咽困难、发音困难和迟发性痴呆。

.0015 线粒体 DNA 耗竭综合征 7（肝脑型）
TWNK, ALA318THR
Hakonen 等人在 2 名患有 mtDNA 耗竭综合征-7（MTDPS7; 271245 ）的芬兰同胞中，表现为婴儿型脊髓小脑性共济失调（2007）确定了 C10ORF2 基因中 2 个突变的复合杂合性：952G-A 转换，导致 ala318 到 thr（A318T）替换，以及 Y508C 突变（ 606075.0012 ）。表型严重，表现为肌张力减退、手足徐动、感觉神经病变、共济失调、听力障碍、眼肌麻痹和难治性癫痫。年长的同胞在 4.5 岁时死于癫痫持续状态。一名患者肝脏中的 mtDNA 缺失。每个未受影响的亲本对于其中的一个突变都是杂合的。120 条芬兰对照染色体中不存在 A318T 突变。哈科宁等人（2007）注意到该表型让人想起 Alpers 综合征（MTDPS4B; 203700 ），这是由 POLG 基因（ 174763 ）的突变引起的。

.0016 佩劳综合征 5
TWNK, ARG391HIS
在 2 名患有 Perrault 综合征 5（PRLTS5; 616138 ）的日本姐妹中，Morino 等人（2014）鉴定了 C10ORF2 基因中的复合杂合突变：c.1172G-A 转换导致在一个不太保守的残基处发生 arg391-to-his（R391H）取代，以及 c.1754A-G 转换导致 asn585-到服务器（N585S；606075.0017）在保守残基上的取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。这些变体针对 dbSNP（build 137）、1000 Genomes Project 和 Exome Sequencing Project 数据库进行了过滤，并且在内部对照外显子组中不存在。两种突变都发生在解旋酶结构域中，并且根据结构预测会对酶活性产生不利影响，但未进行变体的功能研究。

.0017 佩劳综合征 5
TWNK, ASN585SER
用于讨论Morino 等人在 2 个患有 Perrault 综合征 5（PRLTS5; 616138 ）的姐妹中发现的 C10ORF2 基因中的 asn585-to-ser（N585S）突变（2014），见606075.0016。

.0018 佩劳综合征 5
TWNK, TRP441GLY
在 2 个父系希腊血统和母系混合欧洲血统的姐妹中，患有 Perrault 综合征 5（PRLTS5; 616138 ），Morino 等人（2014 年）鉴定了 C10ORF2 基因中的复合杂合突变：c.1321T-G 颠换导致保守残基上的 trp441-to-gly（W441G）取代，以及 c.1519G-A 转换导致 val507-to -ile（V507I；606075.0019）在不太保守的残基处进行替换。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。这些变体已针对 dbSNP（build 137）、1000 Genomes Project 和 Exome Sequencing Project 数据库进行过滤，并且在内部对照外显子组中不存在：V507I 曾在 Exome Sequencing Project 数据库中被发现。两种突变都发生在解旋酶结构域中，并且根据结构预测会对酶活性产生不利影响，但未进行变体的功能研究。

.0019 佩劳综合征 5
TWNK, VAL507ILE
讨论Morino 等人在 2 个患有 Perrault 综合征 5（PRLTS5; 616138 ）的姐妹中发现的 C10ORF2 基因中的 val507-to-ile（V507I）突变（2014），见606075.0018。