小眼症，综合征 9
综合征性小眼病 9（MCOPS9） 和孤立性小眼病伴 coloboma-8（MCOPCB8） 是由染色体上STRA6 基因（ 610745 ） 中的纯合或复合杂合突变引起的15q24。
▼ 说明
综合征性小眼 9，也称为肺发育不全-膈疝-无眼-心脏缺损，以双侧临床无眼、肺发育不全/发育不全、心脏畸形和膈肌缺损为特征。表型是多变的，从孤立的临床无眼症或小眼症到涉及心脏、肺、膈肌和肾脏系统的复杂表现。在最严重的情况下，婴儿出生时没有肺部结构，并在出生后不久死亡（Marcadier 等人，2015 年）。
▼ 临床特征
奥斯托等人（1978）描述了一个患有双侧无眼炎和肺发育不全的早产死产婴儿。矛等人（1987）报道了一名出生体重为 2,760 克的足月死产男婴，其尸检显示右侧无眼症和左侧临床无眼症、双侧肺发育不全、主动脉高位室间隔缺损、主肺动脉结节性痕迹，以及左膈肌活动。
史密斯等人（1994）描述了一个 9 岁男孩，足月出生，体重 3,250 克，由于右侧膈疝在出生后 24 小时内进行了手术修复，导致双侧极度小眼和呼吸窘迫。在婴儿期，他被发现患有裂孔疝和法洛四联症，这两者都在 5 岁时进行了手术矫正。8 岁时的超声显示右肾比左肾小。他的老师报告说他的智力高于平均水平，他有轻微的双侧神经性耳聋。9 岁时进行的检查显示身材矮小，耳朵位置低且突出，外耳道狭窄且倾斜，鸡胸轻度，翘臀长而细。他有2个健康的妹妹。
卖方等（1996）报告了一个男性新生儿和一个女性胎儿，他们是非近亲父母的兄弟姐妹，他们患有双侧无眼症和肺发育不全。男婴，出生体重2860克，仅存活1小时；尸检显示双侧无眼球炎和单叶肺，没有其他异常。第二次妊娠为正常男孩，第三次妊娠在妊娠 18 周时终止，原因是超声扫描发现双侧无眼球炎和肺发育不全。女胎尸检证实双侧无眼球炎，还发现小颌畸形、第二腭中线裂、低位耳、短头畸形、双侧肺不对称发育不全，无明显分叶、左心房发育不全、单心室、肺干扩大、发育不全脾脏，双角子宫发育不全。卖方等（1996）回顾了包括无眼症/小眼症与肺发育不全的组合的综合征，并指出他们的病例很可能与Spear 等人报道的情况相同（1987 年）。
伯肯施塔特等人（1999）报道了一个 22 周妊娠男性胎儿的产前诊断，该胎儿患有双侧小眼囊肿、右侧膈疝、右肺和肺血管发育不全以及宫内发育迟缓。他们认为这与Spear 等人的情况相似（1987）和Engellenner 等人的案例（1989 年）。
普里奥洛等人（2004）报道了一名足月出生的男婴，患有轻度宫内发育迟缓（出生体重，2,580 克）和严重的双侧小眼症、左侧膈疝伴胃和脾脏活动、明显的双侧肺发育不全、继发孔型房间隔缺损，以及左肾旋转不良。婴儿在出生后 2 天死亡。
李等人（2006）报道了一名女婴，这是一对非近亲巴基斯坦夫妇的独生子，出生时体重 2,125 克，但在出生后 4 小时死于呼吸衰竭。没有畸形特征或肢体缺陷。尸检证实双侧小眼、左侧膈疝和双侧肺发育不全。心脏无结构性病变，肺血管正常。李等人（2006）指出，在 4 名以前的患者中报告了小眼症、肺发育不全和膈肌缺损并存（Spear 等人，1987 年，Engellenner 等人，1989 年，Berkenstadt 等人，1999年和Priolo 等人。 , 2004），所有这些人都有宫内发育迟缓。
Li 和 Wei（2006）报道了一名尼日利亚母亲所生的女婴，该女婴出生时因肺发育不全和肺动脉发育不全而出现双侧临床无眼症和呼吸窘迫。婴儿出生时重 3,350 克，在 43 小时大时死亡。尸检显示视神经发育不全和眼球缺失。胸廓两侧有一个小的无叶肺，右心房和心室明显扩张，左心房和心室小，左肾发育不全，异常下降到骨盆。
帕苏托等人（2007）描述了 2 个不相关的近亲土耳其家庭患有多效性多系统畸形综合征，其特征是双侧临床无眼症、轻度面部畸形、正常宫内生长、早期致死性以及肺、膈肌、心脏和泌尿生殖系统的各种畸形。第一个家庭的先证者在妊娠 16 周时通过超声扫描诊断出双侧无眼炎。她的宫内发育正常，出生身长、体重和头围正常。出生时发现右侧盆腔肾、与循环无关的肺动脉瓣狭窄和动脉导管未闭，在 3 周龄时手术闭合。在 2 个月大时，她有轻微的面部畸形，有明显的睑裂和不寻常的眉毛图案，它们宽阔、张开，而且只能向上生长。她有一个宽阔的鼻梁、小颌骨和大而低位的耳朵。脑磁共振成像（MRI）显示脑结构未见异常，可见视神经和视交叉。由于持续性呼吸功能不全，从出生起就需要机械通气支持。在 2.5 个月大时进行的开放式肺活检显示肺泡单位和肺毛细血管数量减少，肺泡间隔增厚，以及小肺动脉内侧增厚和肌化，这是肺泡毛细血管发育不良的关键特征。她在 6 个月大时死于呼吸功能不全。先证者的叔叔也娶了一个同父异母的表弟，有一个患有双侧临床无眼症的女儿，2 天时死于紫绀型先天性心脏缺陷伴肺动脉和单心室闭锁。她的宫内发育正常。第二个家庭的 14 岁先证者是一对土耳其血统的健康近亲夫妇的长子。他有双侧临床无眼炎、膈疝和严重身材矮小，头部生长相对保留（枕额周长 51 厘米，对应于第三个百分位数）。他有严重的智力障碍，没有语言能力，也没有明显的接受语言能力。他有心房和室间隔缺损，不需要治疗。4 岁时进行的脑 MRI 显示除了视神经缺失外，脑结构正常。他有轻微的面部畸形，伴有严重的睑裂，双眉有不寻常的毛纹图案，类似于第一家庭的先证者。母亲在产前超微结构扫描诊断为双侧临床无眼炎和严重膈疝后终止妊娠 23 周。胎儿表现出与2个家系先证者相似的轻度面部畸形。
帕苏托等人（2007）还描述了另外 3 名具有相似表型的患者，双侧临床无眼症、膈疝或事件、肺发育不全和正常出生测量作为一致的特征。
奇塔亚特等人（2007）描述了 8 例患者，包括 1 名在世儿童、3 名同胞和 4 例孤立病例，具有双侧严重小眼症、肺发育不全/发育不全和膈肌缺损三联征；5名患者也有心脏异常。2例患者未出现全三联征，1例无肺发育不全，1例无膈肌缺损；两者都比这种综合征的典型存活时间更长。一名由近亲摩洛哥父母所生的女婴患有双侧小眼、双侧单叶肺、房间隔缺损伴动脉导管未闭和左肾盂肾发育不全，但无膈肌缺损。她在 19 个月大时接受了扩大眼眶的手术，但在术后因不明原因死亡。奇塔亚特等人（2007）建议将该综合征命名为 PDAC，用于肺发育不全/发育不全/发育不全、膈肌活动/疝、无眼/小眼/眼发育不良和心脏缺陷，代表了这种疾病的最重要组成部分。
韦斯特等人（2009）回顾了 9 名已知 STRA6 突变患者和这些患者的 4 名受影响同胞的表型特征。作者指出，报告了眼表型的所有 12 名患者均患有双侧临床无眼炎。心脏缺陷是第二个最常见的特征，13 名患者中有 10 名（77%）存在心脏缺陷，并且各不相同。8 人（62%）发现肺发育不全或发育不全，8 人（62%）出现膈疝或事件。心脏、肺和膈畸形的家族内变异很常见。除了这 4 个主要特征外，表型是多效性的，13 名患者中有 6 名出现畸形特征，4 名出现肾脏异常；2人生殖器异常，2人十二指肠狭窄，2人胰腺畸形。脑畸形很少见，1 例胼胝体薄，2 例视神经小或缺失。存活率很差，13 名患者中只有 2 名分别存活在 3 个月和 14 岁。
马卡迪尔等人（2015）报告了来自 4 个苗族家庭的 6 名临床无眼症和双侧肺发育不全以及心脏、膈肌、肾脏和泌尿生殖系统异常的患者。此外，6 名患者中有 3 名（来自 3 和 4 家庭的患者 4、5 和 6）表现出屈曲性和手指挛缩。
▼ 细胞遗传学
在一名患有双侧临床无眼症、膈疝和法洛四联症的 9 岁男孩中，Smith 等人（1994）确定了一个明显平衡的相互易位 t（1;15）（q41;q21.2）。父母核型正常。
▼ 测绘
帕苏托等人（2007 年）在两个近亲土耳其家庭中进行了全基因组连锁扫描，他们描述了他们所描述的综合征临床无眼炎。两个家族的参数和非参数连锁分析一起显示区域 15q23-q25.1 的单个最大 lod 得分为 4.8；侧翼标记将关键区域缩小到距 pter 65.21 和 77.85 Mb 之间的 12 Mb 间隔。
Marcadier 等人在 2 个 Hmong 家庭（家庭 3 和 4）中表现出临床无眼症和双侧肺发育不全，其中受影响的个体也有弯曲指和手指挛缩（2015）进行了 SNP 微阵列，并确定了在染色体 15q24.1 处与 STRA6 重叠的纯合子片段。
▼ 分子遗传学
Pasutto 等人在 5 个患有综合征性临床无眼炎的家庭中（2007）检测到 STRA6 基因突变的纯合性（ 610745 ）。产生过早终止密码子（G50AfsX22；610745.0002）的纯合缺失导致患者的成纤维细胞培养物中不存在免疫反应蛋白。3 个错义突变（P90L，610745.0005；P293L，610745.0001；和 T321P，610745.0005）的结构分析表明对连接 STRA6 跨膜螺旋的环的几何形状有显着影响。C 末端的另外两个变体（T644M、610745.0004和 R655C、610745.0003） 分别改变了特定的功能位点、SH2 结合基序和磷酸化位点。因此，STRA6 突变定义了一种多效性畸形综合征，它代表了与 STRA 组基因突变相关的第一个人类表型。
帕苏托等人（2007）提出，他们描述并证明是由 STRA6 基因突变引起的临床无眼综合征可能与已知的 Matthew-Wood 综合征相同。对具有 Matthew-Wood 综合征完整临床表现（包括腭裂、鼻翼发育不全、脾发育不全和双角子宫）的患者进行 STRA6 序列分析，未发现突变。
Martinovic-Bouriel 等人（2007）研究了 2 例 Matthew-Wood 综合征的家族性病例，并排除了 FGF10（ 602115 ） 和 FGFR2（参见176943 ） 基因的突变。戈尔齐奥等人（2007 年）重新研究了这 2 个家族以及 5 个胎儿，这些胎儿表现出临床无眼炎或肺发育不全的 2 种主要体征中的至少 1 种，以及 STRA6 基因突变的膈肌闭合缺陷或心脏病的 2 种相关体征中的至少 1 种。来自近亲家庭的 2 个胎儿在外显子 2（ 610745.0007 ） 中具有纯合插入/缺失或在外显子 7（ 610745.0008 ） 中具有纯合插入，预测 STRA6 转录本中的过早终止密码子。其他 5 个胎儿没有 STRA6 突变。
使用从一名患有临床无眼症和膈肌膨出的男婴尸检组织的石蜡块中提取的 DNA，最初由Steiner 等人报道（2002），韦斯特等人（2009）确定了 STRA6 基因外显子 2 中 2 bp 插入和无义突变的复合杂合性（610745.0009和610745.0010）。
塞格尔等人（2009）报道了一名患有临床无眼症、浓眉、动脉导管未闭、运动和认知发育正常的 2.5 岁女孩，她是 STRA6 基因中的 2 个错义突变（610745.0012和610745.0013）的复合杂合子。注意到与先前报道的患者相比，该患者的临床表型较温和，作者得出结论，STRA6 突变的表型谱可能比最初怀疑的更广泛，临床无眼症是主要的表型效应，这可能与正常的精神运动发育有关。
在一个患有孤立性小眼和缺损（MCOPCB8） 的近亲爱尔兰旅行者家族中，Casey 等人（2011）进行了全基因组 SNP 纯合性分析，并确定了染色体 15q23-q24.1 上的 4 次纯合性运行，这些运行仅由受 MCOPCB 影响的家庭成员共享。感兴趣区间的 DNA 测序揭示了 STRA6 基因中的纯合错义突变（G304K；610745.0011） 与家庭中的疾病隔离。超过2代的9名受影响的家庭成员患有不同程度的小眼炎和缺损。所有人的头颅和腹部超声检查正常，智力发育正常，未观察到眼外缺陷。在另外 2 名爱尔兰旅行者先证者中发现了相同 G304K 突变的纯合子，一名患有严重双侧小眼和发育不良右肾的男孩，以及一名符合 Matthew-Wood 综合征标准的女孩，双侧临床无眼症，肺动脉瓣缺失，多脾，子宫缺如，肾积水伴输尿管囊肿。这个女孩有一个只有双侧临床无眼症的兄弟，但他不能参加研究。
查辛等人（2013）分析了 28 例临床无眼炎患者的 STRA6 基因，其中孤立性无眼炎 7 例，其中 14 例与 PDAC 的 1 个主要特征相关，7 例伴有其他异常。他们确定了 2 名患有双侧无眼症和 STRA6 突变的患者（参见，例如，610745.0014）：第一个是错义突变和大的基因内缺失的复合杂合子，显示出 PDAC 的一些特征，而第二个是剪接突变的纯合子，表现出 PDAC 的所有主要特征。
Marcadier 等人在 2 名不相关的苗族患者（患者 5 和 6，来自家庭 3 和 4）中，患有临床无眼炎和双侧肺发育不全，对应到染色体 15q24（2015）对 STRA6 基因进行了测序，并确定了两名患者中相同剪接位点突变的纯合性（ 610745.0015 ）。来自 2 个家庭的受影响个体还表现出弯曲指和手指挛缩，扩大了在 STRA6 突变患者中观察到的表型变异性。
▼ 异质性
奇塔亚特等人（2007）对一名 9.5 岁男孩和 3 名患有 PDAC 综合征的同胞中的 1 名进行了 STRA6 基因测序，但未检测到任何突变，这表明存在遗传异质性（见 MCOPS12, 615524）。
▼ 动物模型
Casey 等人在斑马鱼胚胎中使用视黄酸（RA） 合成抑制剂（2011）模拟了不同水平的 RA 和观察到的剂量依赖性小眼炎。该抑制剂产生发育性眼部缺陷，从轻度到严重的小眼炎以及视网膜色素上皮缺损，也在一系列严重程度。其他发育缺陷是可见的，包括心脏形态发生缺陷，这与 RA 在多个发育过程中的作用一致。
▼ 命名法
“无眼炎”一词在医学文献中被误用。真性或原发性无眼炎很少与生命相容；在这种情况下，原发性视泡停止发育，异常发育也涉及大脑的主要缺陷（弗朗索瓦，1961）。只能通过组织学进行诊断（Reddy 等人，2003；Morini 等人，2005；Smartt 等人，2005），但很少这样做。在大多数已发表的病例中，术语“无眼症”被用作更合适的术语“极端小眼症”或“临床无眼症”的同义词。
