白细胞介素 17E

通过基因组 DNA 序列分析，Lee 等人（2001）鉴定了编码 IL17E 的 cDNA。177 个氨基酸的 IL17E 蛋白与 IL17（IL17；603149）、IL17B（ 604627 ）和 IL17C（604628）具有 16% 至 20% 的同一性。这些蛋白质在 C 末端有 20% 到 30% 的同一性，并且都含有 4 个保守的半胱氨酸残基。尽管 Northern 印迹分析未发现 IL17E 表达，但 RT-PCR 检测到几种组织中的低水平表达，包括脑、肾、肺、前列腺、睾丸、脊髓、肾上腺和气管。

通过 EST 数据库搜索，Fort 等人（2001）鉴定了编码小鼠 Il17e 的 cDNA，他们称之为 Il25。小鼠蛋白质与人类蛋白质具有 80% 的氨基酸同一性。定量 PCR 检测 Il17e 主要在极化 Th2 细胞系和结肠、子宫、胃、Peyer 贴片、小肠、肾和肺中表达；在脾脏和肝脏组织中未检测到表达。

▼ 基因功能

使用结合研究，Lee 等人（2001）确定 IL17E 与 IL17B 一样，结合 IL17R 同源物 1（IL17RH1; 605458 ），但不结合 IL17R（ 605461 ）。荧光素酶报告基因和 ELISA 分析显示 IL17E 诱导核因子 kappa-B（参见164011）激活和 IL8（146930）的产生，表明 IL17E 诱导促炎细胞因子。

Fort 等人用 Il17e 在体内治疗小鼠（2001）导致 Th2 型细胞因子、嗜酸性粒细胞增多、血清免疫球蛋白增加以及肺和胃肠道组织学变化的发展。相反，其他 IL17 相关细胞因子诱导促炎细胞因子和中性粒细胞迁移。RT-PCR、ELISA 和流式细胞术分析表明，Il17e 诱导 Th2 型细胞因子表达和由表达高水平主要组织相容性复合物 II 类和低水平 Cd11c 的非 T、非 B 辅助细胞产生（ITGAX; 151510）。

赫斯特等人（2002）表征了 IL17C、IL17F（ 606496 ）和 IL25。使用腺病毒表达载体通过鼻内途径感染小鼠肺部，他们发现人 IL17C 和 IL17F 在支气管肺泡灌洗液中诱导的中性粒细胞显着高于对照腺病毒载体。相反，与对照组相比，接受 IL25 的小鼠显示出大量嗜酸性粒细胞。IL17F 诱导 Th1 反应典型的炎性细胞因子和趋化因子的 mRNA 表达，而 IL25 诱导 Th2 样细胞因子的 mRNA 表达，特别是 IL5（ 147850 ）和 IL13（ 147683 ），以及趋化因子，如 eotaxin（CCL11; 601156），以及粘液分泌和气道高反应性。Hurst 等人使用耗尽各种细胞类型的小鼠（2002）确定 IL5 和 IL13 是由淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和粒细胞以外的细胞响应 IL25 产生的。

Saenz 等人（2010）表明，IL25 促进谱系阴性（Lin-）多能祖（MPP）细胞群在肠道相关淋巴组织中的积累，从而促进 TH2 细胞因子反应。IL25 引发的细胞群，称为 MPP（type2）细胞，由 Sca1（也称为 Ly6a，仅存在于小鼠）的表达和 c-Kit（ 164920 ）的中间表达定义，并表现出多能能力，产生体外和体内的单核细胞/巨噬细胞和粒细胞谱系的细胞。MPP（type2）细胞的后代是有能力的抗原呈递细胞，而 MPP（type2）细胞的过继转移可以促进 TH2 细胞因子反应并赋予正常易感 Il25 -/- 小鼠对蠕虫感染的保护性免疫。Saenz 等人（2010）得出的结论是，IL25 诱导 MPP（2 型）细胞群出现的能力确定了 IL17 细胞因子家族和髓外造血之间的联系，并提出了一种此前未被认识的先天免疫途径，该途径促进粘膜部位的 TH2 细胞因子反应。

2 型免疫负责对蠕虫寄生虫的保护性免疫反应，是过敏性哮喘发病机制的根本原因，由主要的 2 型细胞因子 IL4（ 147780 ）、IL5 和 IL13 主导的反应组成。T细胞是适应性免疫反应中这些细胞因子的重要来源，但先天细胞来源仍有待全面确定。尼尔等人使用 Il13-eGFP 报告小鼠（2010）鉴定并在功能上表征了一种新的先天 2 型免疫效应白细胞，他们称之为核细胞。核细胞在体内响应 2 型诱导细胞因子 IL25 和 IL33（ 608678），并代表巴西日圆线虫感染蠕虫期间 IL13 的主要早期来源。在 IL25 和 IL33 信号联合缺失的情况下，核细胞未能扩张，导致蠕虫排出的严重缺陷，通过体外培养的野生型而非 Il13 缺陷型核细胞的过继转移得以挽救。因此，尼尔等人（2010）得出结论，核细胞代表了 2 型免疫中至关重要的先天效应细胞。

伯恩斯坦等人（2018）结合大规模平行单细胞 RNA 测序、空间映射、染色质分析和基因靶向，从头表征小鼠胸腺的整个基质区室。作者确定了数十种蜂窝状态，其中胸腺上皮细胞显示出最高程度的异质性。该分析突出了 4 个主要的髓质胸腺上皮细胞群（他们称之为 mTEC I-IV），它们具有不同的分子功能、表观遗传景观和谱系调节剂。具体而言，mTEC IV 构成了一种新颖且高度分化的 TEC 谱系，具有肠道化学感应上皮簇细胞的分子特征，包括 Il25 的高和独家表达。Pou2f3 缺陷小鼠（ 607394），簇绒细胞的主要调节剂，完全和特异性地消耗 mTEC IV 细胞，这导致胸腺驻留的 2 型先天淋巴细胞水平增加。伯恩斯坦等人（2018）得出结论，他们的研究提供了胸腺基质的全面表征，并确定了一个簇状胸腺上皮细胞群，这对于塑造胸腺中的免疫生态位至关重要。

米勒等人（2018 年）详细描述了小鼠胸腺细胞的上皮亚群，该亚群与在粘膜屏障处发现的外周簇细胞非常相似。与外周相似，胸腺簇细胞表达经典味觉转导通路基因和 Il25。然而，它们在与角化聚集体的空间关联、呈递抗原的能力和多种味觉受体的表达方面是独一无二的。一些胸腺簇细胞通过 Aire（ 607358 ）表达阶段并依赖于已知的 Aire 结合伙伴 Hipk2（ 606868 ）进行发育。值得注意的是，味觉化学感应蛋白 Trpm5（ 604600）是它们的胸腺功能所必需的，通过它它们支持胸腺不变自然杀伤 T 细胞的发育和极化，并采取行动建立富含 2 型细胞因子 Il4 的髓质微环境。米勒等人（2018 年）得出的结论是，有一个分隔的髓质环境，其中一个小的和高度特化的上皮亚群的分化在塑造胸腺功能方面具有非冗余的作用。

▼ 测绘

Scott（2001）基于 IL25 序列（GenBank AF305200 ）和基因组重叠群（GenBank NT_010062 ）之间的序列相似性，将 IL25 基因对应到染色体 14q11.2 。

▼ 动物模型

克莱因舍克等人（2007）发现缺乏 Il25（一种有效的 Th2 促进细胞因子）的小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）高度敏感，但在其他方面健康且可生育。缺乏 Il25 的小鼠，以及缺乏 Ifng（ 147570 ）或Il4（ 147780 ）的小鼠，但不是那些缺乏 Il13 或 Il4ra（ 147781 ）的小鼠，通过用外源性 Il25 处理免受 EAE。用抗 Il17 而不是用抗 Ifng 治疗 Il25 -/- 小鼠可预防 EAE。Il25 -/- 小鼠中的 EAE 发展伴随着 Il23a（ 605580 ）的表达增加，但 Il12a（ 161560 ）的表达增加，以及 Th2 细胞因子的表达减少，包括 Il4 和 Il13。克莱因舍克等人（2007）得出的结论是，尽管 IL17 和 IL25 属于同一细胞因子家族，但它们在器官特异性自身免疫的调节中起相反的作用，IL25 驱动的 Th17 反应调节依赖于 IL13 而不是 IL4。

von Moltke 等人对 Il25 敲入小鼠使用免疫组织化学和流式细胞术（2016）发现 Il25 表达仅限于消化道中的簇状细胞（也称为刷状细胞），在未感染小鼠中占肠上皮细胞的比例不到 1%。感染蛔虫 N. brasiliensis（Nb），一种 2 型免疫反应的强诱导剂，导致整个小肠的簇状细胞增生增加 15 倍，但在胃或结肠中没有。簇绒细胞增生是由 T 细胞/第 2 组先天淋巴细胞（ILC2）激活和 Il13 产生引起的。缺乏Il25或Il4ra的未感染小鼠的簇绒细胞更少，并且在Il25 -/- 小鼠中Nb感染后没有发生增生。冯莫尔特克等人（2016）得出的结论是，簇状细胞在肠道免疫防御中起作用，并且可能在气道疾病和过敏性腹泻的 2 型免疫中起作用。

用 Nb 感染小鼠会诱导 2 型免疫反应，在感染后 5 天就会导致杯状细胞增生。Gerbe 等人（2016）发现在肠隐窝中 Nb 感染后 5 天和绒毛中感染后 7 天，表达Dclk1（ 604742 ）的簇细胞增加了 8.5 倍。缺乏同样由簇状细胞表达的 Pou2f3（ 607394 ）的小鼠缺乏感知甜味、鲜味和苦味所必需的簇状细胞、鼻腔中表达Trpm5（ 604600 ）的化学感应细胞以及 Dclk1-和 Sox9（ 608160））-在隐窝隔室外的肠上皮中表达细胞。然而，Pou2f3 -/- 小鼠的整体免疫和肠上皮形成不受影响。Pou2f3 -/- 小鼠在 2 周后没有清除 Nb，而是至少 42 天无法排出 Nb。Nb 感染 7 天后，Pou2f3 -/- 小鼠未表现出杯状细胞增生，表明 2 型反应延迟，并且它们还表现出杯状细胞产生的抗蠕虫分子 Retnlb（605645）和 Il13 的弱表达。缺乏 Pou2f3 的小鼠在 Nb 感染后 Il25 产生不足。野生型小鼠中只有簇状细胞产生 Il25，在 Nb 感染后 9 天达到峰值，此时蠕虫排出并导致 ILC2 扩增。Gerbe 等人（2016）得出的结论是，IL25 是簇绒细胞、促进 2 型反应和驱虫之间的机械联系，并且 IL4/IL13 驱动簇绒细胞增生。