淋巴增生综合征，X 连锁，1; SH2结构域蛋白1A

通过定位克隆，Coffey 等人（1998）鉴定了在 X 连锁淋巴组织增生性疾病（XLP; 308240 ）中发生突变的基因。SH2 结构域蛋白-1A（SH2D1A）基因编码一个推断的 128 个氨基酸的蛋白质，由一个 5 个氨基酸的 N 端序列、一个 SH2 结构域和一个 25 个氨基酸的 C 端尾组成。疏水信号序列的缺失表明 SH2D1A 位于细胞质中。Northern印迹分析检测到2.5-kb SH2D1A mRNA在胸腺和肺中高水平表达，在脾脏和肝脏中表达水平较低。在所有分析的淋巴细胞群中也通过 RT-PCR 检测到 SH2D1A 表达，但在一系列 EBV 转化的类淋巴母细胞系中未检测到。

为了确定 SLAM（信号淋巴细胞活化分子；603492）的信号机制，一种糖基化跨膜蛋白，也称为 CDw150 或 CD150，Sayos 等人（1998）确定了 SH2D1A 基因，他们将其称为“SLAM 相关蛋白”的 SAP。预测的 128 个氨基酸的人 SAP 蛋白在 SH2 和尾部结构域与鼠蛋白有 96% 的同源性。在人和小鼠中，SAP 在所有主要的 T 细胞亚群中表达，包括 CD4+、CD45RO+、CD45RA+ 和 CD8+，但不在 B 细胞中表达。

▼ 基因结构

科菲等人（1998）确定 SH2D1A 基因包含 4 个外显子。

▼ 测绘

通过定位克隆，Coffey 等人（1998）在 Xq25 上的 X 连锁淋巴组织增生性疾病关键区域内鉴定了 SH2D1A 基因。Sayos 等人使用包含所有 4 个小鼠 Sap 外显子的克隆（1998）将该基因定位于与人类 Xq25 相对应的小鼠 X 染色体部分。

▼ 生化特征

拉帕莱宁等人（2000）开发了 SH2D1A 蛋白的 SH2 结构域的 3 维模型。

▼ 基因功能

SLAM 是一种蛋白质，主要参与 T 细胞和 B 细胞的双向刺激。当被激活时，它会在免疫反应期间介导激活的 T 细胞的扩增，诱导干扰素-γ 的产生，并改变 T 细胞亚群的功能特征。在 B 细胞之间以及 B 细胞和 T 细胞之间的相互作用过程中，通过 SLAM-SLAM 结合的信号传导增加了活化 B 细胞的扩增和分化。萨约斯等人（1998）发现 SAP 结合阻止酪氨酸磷酸酶 SHP2（ 176876 ）募集到 SLAM 的磷酸化细胞质结构域，这表明 SAP 是 SLAM 的天然抑制剂。在 T 细胞激活后，SLAM 可能会从依赖于 SAP 并且可能依赖于 FYN 的信号级联转换。137025 ），src 酪氨酸激酶家族的成员，依赖于 SHP2。萨约斯等人（1998）提出 SAP 控制由 T 细胞和 B 细胞界面处的 SLAM 分子之间的相互作用引发的信号转导途径。萨约斯等人（1998）表明从 X 连锁淋巴组织增生综合征患者的血细胞中分离的 SAP cDNA 不与 SLAM 结合。

波伊等人（1999）描述了 3 维蛋白质结构，显示 SH2D1A 以相似的方式结合磷酸化和非磷酸化 SLAM 肽，酪氨酸或磷酸酪氨酸 281 残基插入磷酸酪氨酸结合口袋。与该酪氨酸 N 端残基的特异性相互作用，除了更具特征性的 C 端相互作用外，还能稳定复合物。SH2D1A 通过其 SH2 结构域与蛋白质序列基序 TIpYXX（V/I）相互作用。磷酸肽库筛选和对 XLP 患者中鉴定的突变的分析证实，这些扩展的相互作用是 SH2D1A 功能所必需的。

Tangye 等人使用结合分析（1999）发现磷酸化的 2B4（ 605554 ），一种与 SLAM 具有显着同源性的蛋白质，可以招募 SHP2 或 SAP。

西拉等人（2000）报道 SH2D1A 与 DOK1（ 602919 ）相关，这是一种与 RAS-GAP、细胞质酪氨酸激酶（CSK; 124095 ）和 NCK（参见 NCK1; 600508 ）相互作用的蛋白质。他们发现在 XLP 中发现的 SH2D1A SH 域突变体与 Dok1 不相关，这表明这种相互作用与 XLP 相关。其他证据表明，SH2D1A 可以影响多种细胞内信号通路，这些信号通路在宿主对 Epstein-Barr 病毒（EBV）感染的正常有效反应中可能很重要。

莫拉等人（2001）指出 SH2D1A 通过其 SH2 结构域与存在于细胞表面受体 CD150（SLAM）、CD84（ 604513 ）、CD229（LY9; 600684 ）和 CD244（2B4）的细胞质尾部的基序（TIYXXV）相互作用. 莫拉等人（2001）分析了在 10 个 XLP 家族中鉴定的 SH2D1A 蛋白错义突变的影响，发现突变蛋白分为 2 个主要组：半衰期显着缩短的突变体，以及结构变化可变地影响其与 4受体。由于突变类型与临床表现之间没有相关性，Morra 等人（2001）得出的结论是，未知的遗传或环境因素必须在 XLP 疾病表现中发挥重要作用。

黄等人（2002）筛选了一系列合成肽，并指出结合的共有基序是 T/SXXXXV/I。这个基序是不寻常的，因为它既不包含酪氨酸也不包含磷酸酪氨酸残基，这是传统 SH2 结构域-配体相互作用的标志。与 2 个不同肽复合的蛋白质的 NMR 确定结构提供了直接证据，支持 SH2D1A SH2 结构域的“3 管齐下”、更通用的结合机制，与传统的“2 管齐下”结合机制相反SH2 域。黄等人（2002）注意到在他们的研究中检查的所有突变体都显示出对非磷酸化 SLAM 肽的亲和力显着降低，这表明由 SH2D1A 介导的不依赖磷酸化的相互作用可能在 XLP 的发病机制中起重要作用。

Li 等人使用一系列源自 SLAM 受体家族的肽（2003）证明 SH2D1A 与这些受体中的相同位点具有相当的亲和力，与 SHP2 的 SH2 结构域和含 SH2 的肌醇磷酸酶（SHIP; 601582 ）的结合具有相当的亲和力，这表明这 3 种蛋白质可能相互竞争以结合给定 SLAM 家族受体。此外，体外和体内结合研究表明 SH2D1A 能够直接结合 T 细胞特异性酪氨酸激酶 FYN（ 137025），由 FYN SH3 域介导的相互作用。在细胞中，FYN 被证明对 SLAM 酪氨酸磷酸化是必不可少的，而 SH2D1A 反过来又显着增强了酪氨酸磷酸化。因为 SH2D1A 也阻止了 SHP2 向 SLAM 的招募，Li 等人（2003）提出了 SH2D1A 在 SLAM 信号传导中的双重功能作用，既作为 FYN 的转换因子，又作为 SHP2 结合的抑制剂。他们得出的结论是，这种双重作用可能与生理相关，因为引起疾病的 SH2D1A 突变体对 FYN 和 SLAM 的亲和力显着降低。

SH2D1A基因编码的细胞质蛋白在控制EBV感染中起重要作用。它在 T 和 NK 细胞中表达，但不在 B 细胞或粒细胞中表达。帕罗里尼等人（2003）检验了 DNA 甲基化有助于组织特异性 SH2D1A 基因表达的假设，并分析了 ATG 起始密码子、编码区和部分内含子 1 上游 2,300 bp 的甲基化状态。通过亚硫酸氢盐测序和甲基化敏感限制酶消化，他们表明，SH2D1A 基因的 5 素区和相邻外显子 1 中富含 CpG 的区域的差异甲基化模式确实与组织特异性基因转录相关。

通过研究 XLP 和 SAP 基因缺陷患者的 NK 细胞功能，Parolini 等人（2000）发现许多触发受体表现出正常功能。然而，在 2B4 与 CD48（ 109530 ）相互作用后，NK 细胞对 EBV 感染的细胞起作用，这主要通过 NKp46（LY94; 604530），被抑制。2B4-CD48 和/或 NK 受体-HLA 相互作用的破坏恢复了 NK 细胞溶解活性。RT-PCR 分析在患者和正常个体中检测到全长 2B4 cDNA 以及缺乏 Ig C2 结构域的 2B4 分子。分子分析未能揭示正常和患者 2B4 序列之间的任何差异。免疫印迹分析显示，用过钒酸盐处理正常而非 XLP NK 细胞导致 2B4 与 SAP 的关联。帕罗里尼等人（2000）提出抗 2B4 治疗可能对等待骨髓移植的 XLPD 患者有用。唐野等人（2000）发现虽然 XLP 患者的 NK 细胞可以激活，但 SAP 的缺乏选择性地削弱了 2B4 介导的激活途径。XLPD 患者 NK 细胞无法裂解表达 CD48 的靶细胞。作者指出，CD48 最初被确定为一种抗原，其在 EBV 转化细胞上的表达比在 EBV 阴性细胞上的表达量至少高 10 倍（Thorley-Lawson 等人，1982 年）。

Aoukaty 和 Tan（2005）发现，由于 SAP 突变导致 XLP 个体的 NK 细胞在 2B4 刺激后未能磷酸化 GSK3A（ 606784 ）和 GSK3B（ 605004 ）。缺乏 GSK3 磷酸化使 GSK3 失活并阻止转录共激活因子 β-连环蛋白（CTNNB1; 116806 ）在细胞质中的积累及其随后易位至细胞核。Aoukaty 和 Tan（2005）确定了 VAV1（ 164875 ）、RAC1（ 602048 ）、RAF1（ 164760 ）、MEK2（MAP2K2; 601263 ）、ERK1（MAPK3; 601795 ）和 ERK3（MAPK6; 602904）作为可能参与介导 2B4 和 GSK3/CTNNB 之间信号通路的蛋白质，并发现其中一些元素在 XLP NK 细胞中异常。Aoukaty 和 Tan（2005）得出结论，GSK3 和 β-连环蛋白在 NK 细胞中介导 2B4 信号传导，并且 2B4 和 GSK3/β-连环蛋白之间的转导途径中的一些元件功能障碍可能导致 IFNG（ 147570 ）分泌减少和XLP患者NK细胞的细胞毒功能。

拉图尔等人（2001）报道了抗体介导的 SLAM 在胸腺细胞上的连接以 SAP 依赖的方式触发了 T 细胞中的蛋白质酪氨酸磷酸化信号。该信号还涉及 SHIP；衔接分子 DOK2（ 604997 ）、DOK1 和 SHC（ 600560 ）；和 RASGAP（见139150）。SAP 对这一途径至关重要，因为它选择性地募集和激活 FYN 的 T 细胞同种型。

Sanzone 等人（2003）表明，来自 XLP 患者的 T 细胞缺乏激活标记 CD25（IL2RA; 147730 ）的表达和响应 T 细胞受体（TCR）刺激的 IL2（ 147680 ）产生，但不响应 TCR - 佛波酯的孤立刺激。激活缺陷与 VAV 和 MAP 激酶磷酸化减少有关，并且可以通过逆转录病毒介导的 SAP 基因转移来逆转。

Chan 等人使用酵母 2-杂交、免疫印迹和结构分析（2003）表明 SAP 的 SH2 域以非规范方式与 FYN 的 SH3 域结合，并将 FYN 直接耦合到 SLAM。

尼科尔斯等人（2005）观察到 Sh2d1a -/- 小鼠在胸腺和外周器官中缺乏 NKT 细胞。NKT 细胞个体发育的缺陷是造血细胞自主性的，可以通过在 Sh2d1a -/- 骨髓细胞中重建 Sh2d1a 表达来挽救。尼科尔斯等人（2005）还研究了 17 名具有 XLP 和不同 SH2D1A 基因型的个体。所有 17 人都缺乏 NKT 细胞，一名女性 XLP 携带者在 NKT 细胞内显示完全倾斜的 X 染色体失活，但 T 或 B 细胞没有。尼科尔斯等人（2005）得出结论，SH2D1A 是 NKT 细胞个体发育的关键调节因子，NKT 细胞的缺失可能导致 XLP 表型，包括异常的抗病毒和抗肿瘤免疫以及低丙种球蛋白血症。

孤立地，Pasquier 等人（2005）表明 SAP 是小鼠和人类 NKT 细胞发育所必需的。他们提出 NKT 细胞可能对 EBV 的免疫反应很重要。

通过研究长期暴露于 IL2 后 EBV 初治 XLP 患者的预活化 T 细胞的 TCR 再刺激，Snow 等人（2009）发现来自这些患者的活化 T 细胞对再刺激诱导的细胞死亡（RICD）的敏感性明显降低。沉默 SAP 或 NTBA（SLAMF6; 606446 ）表达概括了正常 T 细胞中对 RICD 的抗性，表明这两种分子都是最佳 TCR 诱导的细胞凋亡所必需的。TCR 再刺激引发 SAP 向 NTBA 的募集增加，这些蛋白质的作用是增强 TCR 诱导的信号强度和下游促凋亡靶基因的诱导，包括 FASL（TNFSF6; 134638 ）和 BIM（BCL2L11; 603827 ）。雪等人（2009）提出 XLP 患者天生易患抗原诱导的淋巴组织增生性疾病和由于 RICD 受损导致的暴发性传染性单核细胞增多症。

纳吉等人（2009）发现 p53（TP53; 191170 ）在活化的 T 细胞中上调，并且他们之前已经证明 p53 在淋巴细胞中诱导 SAP 表达。SAP 在缺乏 p53 的 Saos-2 人骨肉瘤细胞系中的表达是控制辐射诱导的 DNA 损伤后细胞增殖所必需的。高 SAP 表达使 T-ALL 肿瘤细胞系对活化诱导的细胞死亡更加敏感，并且从健康供体而非 XLP 患者中发育的淋巴细胞系在照射后细胞周期的 G2/M 期停滞。纳吉等人（2009）得出结论，SAP 可能通过激活诱导的细胞死亡参与 T 细胞反应的终止。他们提出，XLP 患者缺乏功能性 SAP 可能会延长过度活化的 T 细胞在传染性单核细胞增多症中的存活时间，从而导致致命的传染性单核细胞增多症中出现的大量组织浸润和器官衰竭。

▼ 分子遗传学

Coffey 等人在 9 名无关的 X 连锁淋巴组织增生综合征患者中（1998）鉴定了 SH2D1A 基因中的突变（ 300490.0001 - 300490.0009 ）。

Sumegi 等人（1999）回顾了邓肯病的分子基础并列出了 SH2D1A 基因中的 15 个突变。在 2 名患有早发性非霍奇金淋巴瘤但没有 EBV 感染的临床或实验室证据的兄弟中，Brandau 等人（1999）鉴定了 SH2D1A 基因外显子 1 的缺失（ 300490.0010）。在另外 2 名无 EBV 感染证据的无关患者中发现了其他 SH2D1A 突变；1 人患有非霍奇金淋巴瘤，1 人有异常丙种球蛋白血症迹象。4 名患者出现异常丙种球蛋白血症和淋巴瘤，但没有先前 EBV 感染的证据，这表明 EBV 与这些特定表型无关，与暴发性或致命性传染性单核细胞增多症相反。在临床特征提示 XLP 的 3 个家系中未发现 SH2D1A 突变。

通过 PCR、RT-PCR 和来自 19 名典型和 8 名非典型 XLP 患者的遗传物质的序列分析，Yin 等人（1999）确定了 SH2D1A 基因中的 13 个突变。Yin 等人报道的一名非典型患者（1999）最初被诊断为患有 B 细胞白血病，只有在检测到患者基因组 DNA 中的 SH2D1A 突变后才能确定 XLP 的诊断。布兰道等人（1999）在 2 名孤立的 B 细胞白血病患者中发现了 SH2D1A 基因的突变。然而，尹等人（1999）得出结论，他们在非典型 XLP 患者中的经验和 62 种伯基特淋巴瘤细胞系突变筛查的阴性结果（ Yin et al., 1999）似乎排除了 SH2D1A 突变是 B 细胞白血病的病因。斯特拉姆等人（2000）描述了Brandau 等人先前报道的 2 个兄弟（1999），患有 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的反复表现和与支气管扩张相关的下呼吸道反复感染。SH2D1A 基因的分子分析导致在两名患者的第一个外显子（ 300490.0010 ）中鉴定出缺失。斯特拉姆等人（2000）假设在 2 个 EBV 血清阴性的非霍奇金淋巴瘤兄弟中发现了遗传缺陷（ 300490.0010））导致 B 细胞/T 细胞相互作用失调，使这些患者易患 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的早期发作。

Lappalainen 等人使用 SSCP 分析进行突变分析（2000）在 4 名有 XLP 临床病史的患者中发现了 SH2D1A 基因的突变。注意到大部分 SH2D1A 突变会导致产生的蛋白质截短，作者使用分子模型来证明截短的 SH2D1A 蛋白质即使产生也不能正常折叠和发挥作用。

Sumegi 等人（2000 年）报道，对 XLP Registry 中 35 个家族的分析揭示了 34 个家族中的 28 个不同突变：3 个大基因组缺失、10 个小的基因内缺失、3 个剪接位点、3 个无义突变和 9 个错义突变。在 25 名男性（即所谓的散发性 XLP（EBV 感染后具有 XLP 表型但没有 XLP 家族史的男性））或 9 名慢性活动性 EBV 综合征患者中未发现突变。作者发现，虽然 EBV 感染经常导致暴发性传染性单核细胞增多症，但 XLP 其他表现的表达并不是必需的，并且与结果的相关性较差。他们将结果解释为表明未知因素，无论是环境因素还是遗传因素（例如，修饰基因），都有助于 XLP 的发病机制。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HPLH; 267700 ）的表型与 X 连锁淋巴组织增生性疾病非常相似。出于这个原因，阿里科等人（2001）分析了 25 名诊断为 HPLH 的患者的 SH2D1A 基因种系突变。他们确定了 4 名患有 XLP 和 SH2D1A 基因突变的患者。两个具有包含 SH2D1A 外显子 1（ 300490.0010 ）的半合子缺失，两个具有无义突变。在这 4 名患者中，只有 2 名有符合 XLP 的家族史。

Sumazaki 等人（2001 年）在日本 40 名患有严重 EBV 相关疾病（包括暴发性传染性单核细胞增多症、EBV 阳性淋巴瘤和严重慢性活动性 EBV 感染）的男性中寻找 SH2D1A 基因的突变。在 10 名患者中检测到 SH2D1A 突变；这10例中有5例为散发病例。SH2D1A 突变患者表现出严重的急性传染性单核细胞增多症，伴有高免疫球蛋白 M、低丙种球蛋白血症和 B 细胞恶性淋巴瘤。相比之下，慢性活动性 EBV 感染与 SH2D1A 突变无关。

罗斯等人（2005）指出，发现 X 连锁淋巴组织增生性疾病和 SH2D1A 基因之间的关系是一个例子，说明罕见疾病中涉及的基因的鉴定可以产生重要的生物学见解。在这种情况下，SH2D1A 基因突变的发现导致鉴定了 T 和 NK 细胞之间信号转导的新介质，以及参与调节免疫反应的新蛋白质家族。

▼ 动物模型

吴等人（2001）产生了 Sap 缺陷小鼠，这些小鼠具有生育能力，并且在淋巴细胞表面标志物或整体形态方面没有缺陷。与野生型同窝小鼠相比，缺乏汁液的小鼠增加了淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）特异性脾和肝 T 细胞，并增加了 γ-干扰素（IFNG; 147570 ）的产生。所有 Sap 缺陷小鼠都因嗜肝性 LCMV 感染而死亡，而只有 30% 的野生型小鼠死亡。与 Ifng 产量增加相比，白介素 4（IL4；147780） Sap 缺陷小鼠的产量显着降低。由于 Ifng 产生不良，具有 BALB/c 背景的小鼠通常非常容易感染利什曼原虫主要寄生虫。然而，与野生型 BALB/c 小鼠相比，具有 BALB/c 背景的 Sap 缺陷小鼠产生很少的 Il4 和高水平的 Ifng，并且寄生虫负荷较低。这表明在没有 SAP 的情况下，IL4 基因激活是有缺陷的。Sap 缺陷小鼠中较低的 Il4 表达与 IgE 产生大大降低和基础 IgE 表达降低相关。吴等人（2001）提出 Sap 缺陷小鼠模型将成为剖析复杂 XLP 表型的有用工具。

沙皇等人（2001）将靶向突变引入小鼠的 Sh2d1a 基因。缺乏 SLAM 相关蛋白的小鼠淋巴细胞发育正常，但在感染因子的挑战下，重现了 XLP 的特征。感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒或刚地弓形虫与 T 细胞活化和干扰素-γ 产生增加以及免疫球蛋白分泌细胞减少有关。来自未感染突变小鼠的抗 CD3 刺激的脾细胞产生了增加的 IFN-γ 和减少的 IL4，这些发现得到了体内血清 IgE 水平降低的支持。这些动物的 Th1 偏斜表明细胞因子失调可能导致与 SH2D1A 突变相关的表型。

Crotty 等人使用 Sap 基因敲除小鼠模型（2003）发现 Sap 缺陷小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后会产生强烈的急性 IgG 抗体反应，但这些滴度会迅速减弱，并伴有长寿浆细胞和记忆 B 细胞的缺乏。Sap -/- 小鼠中存在病毒特异性记忆 CD4（ 186940 ）阳性 T 细胞。组织学分析表明生发中心的数量和大小严重减少。Crotty 等人使用过继转移和细胞混合实验（2003）表明该缺陷不存在于 B 细胞中，而是存在于 Sap 缺陷小鼠的 CD4 阳性 T 细胞中。他们得出结论，CD4 阳性 T 细胞中的 SAP 表达对于产生长寿浆细胞和记忆 B 细胞至关重要。

莫拉等人（2005）发现缺乏 Sh2d1a 的小鼠对特定抗原的所有 Ig 亚类的初级和次级反应都严重受损，即使在没有病毒感染的情况下也是如此。荧光显微镜显示Sh2d1a 存在于野生型小鼠脾脏的生发中心，但在初次免疫后Sh2d1a 缺陷小鼠中不存在生发中心。过继转移实验表明，B 和 T 淋巴细胞都需要 Sh2d1a 表达才能对可溶性 T 依赖性抗原作出反应。莫拉等人（2005）提出，在没有 SH2D1A 的情况下，进行性异常丙种球蛋白血症可能发生在 XLP 患者中，而没有 EBV 的参与。

Qi 等人使用 2 光子活体成像（2008 年）表明，小鼠的 Sap 缺乏选择性地损害了 Cd4 阳性 T 细胞与 B 淋巴细胞相互作用的能力，而不是树突状细胞。这种选择性缺陷导致依赖于接触的 T 细胞帮助水平降低，即使这些 T 细胞具有感受态辅助 T 细胞的其他特征。Sap -/- T 细胞在新生生发中心的募集和保留也受损。齐等人（2008）得出的结论是，Sap 缺乏引起的生发中心缺陷是由于 T 细胞无法与同源 B 细胞相互作用和交流，而 T 细胞与树突状细胞的相互作用不受影响。他们提出 SLAM 家族成员可能在 T 细胞和 B 细胞相互作用中发挥作用，而Deenick 和 Tangye（2008）在评论中建议 SLAM 家族成员 CD84（ 604513 ）是一个有希望的候选者。

Veillette 等人在小鼠中使用条件基因靶向方法和细胞内流式细胞术分析（2008）表明 Sap 缺陷小鼠和可能患有 XLP 的人类中抗体产生和记忆 B 细胞生成的缺陷是由于 T 细胞中缺乏 Sap 表达，而不是在 B 细胞或 NK 细胞中。

▼ 等位基因变体（ 14 个示例）：

.0001 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A、ARG55TER
在患有 X 连锁淋巴组织增生性疾病（ 308240 ）的患者中，Coffey 等人（1998）确定了 SH2D1A 基因中的 462C-T 转换，导致 SH2 结构域中间的 arg55-to-ter（R55X）替换。

在 4 名 XLP 患者中有 2 名，Lappalainen 等人（2000）确定了 R55X 突变。他们注意到该突变涉及 CpG 二核苷酸，并建议核苷酸 462 是 SH2D1A 基因中的突变热点。

.0002 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A、GLN58TER
在患有 XLP（ 308240 ）的患者中， Coffey 等人（1998）鉴定了 SH2D1A cDNA 中的 471C-T 转换，导致 gln58-to-ter（Q58X）取代。

.0003 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A, 159-BP DEL
在 2 个使用 XLP（ 308240 ）的兄弟中，Coffey 等人（1998）在 SH2D1A 基因的 448 位核苷酸后发现了一个 159 bp 的缺失，它去除了外显子 2 的 3 引物 53 bp 和内含子序列的 5 引物 106 bp。这种缺失从 SH2 结构域的中心去除了 18 个氨基酸，以及外显子末端的供体剪接位点。

.0004 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A, ARG32THR
在患有 XLP（ 308240 ）的男性中，Coffey 等人（1998）鉴定了 SH2D1A 基因中的 394G-C 颠换，导致 arg32 到 thr（R32T）取代。SH2 结构域中第 32 位精氨酸的存在对于磷酸酪氨酸结合至关重要。

.0005 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A、IVS2AS、GT、-1
Coffey 等人在 2 名患有 XLP（ 308240 ）的受影响兄弟中（1998）鉴定了 SH2D1A 基因中的 500G-T 颠换。变化发生在外显子的最后一个核苷酸中，将剪接位点从 AGgt 更改为 ATgt。RNA 不可用；然而，据预测该突变会抑制正确剪接，因为该突变导致剪接位点评分（Shapiro 和 Senapathy，1987）从 81.8（正常）降低到 69.0。

.0006 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A、TER129ARG
在患有 XLP（ 308240 ）的患者中， Coffey 等人（1998）鉴定了 SH2D1A 基因中的 684T-A 颠换，将正常终止密码子更改为精氨酸（X129R），导致在蛋白质的 C 末端添加 12 个氨基酸。作者认为，C 端延伸破坏了 SH2 结构域的折叠或干扰了 SH2 结构域与其磷酸酪氨酸靶标之间的相互作用。或者，这种突变可能会破坏蛋白质正常 C 末端尾部的未知功能。

.0007 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A, PRO101LEU
在患有 XLP（ 308240 ）的患者中， Coffey 等人（1998）鉴定了 SH2D1A 基因中的 601C-T 转换，导致 pro101 到 leu（P101L）氨基酸取代。该突变还在亲属中的 2 个专性携带者中得到证实。

.0008 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A、THR68ILE
在患有 XLP（ 308240 ）的患者中， Coffey 等人（1998）鉴定了 SH2D1A 基因中的 502C-T 转换，导致 thr68-to-ile（T68I）氨基酸取代。

.0009 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A, -10C-T
在患有 XLP（ 308240 ）的患者中， Coffey 等人（1998）确定了 SH2D1A 基因启动子区域 -10 位的 C 到 T 转换，将潜在的 CCAAT 框变为 CTAAT。

.0010 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A, EX1DEL
在 2 名患有 XLP（ 308240 ）的兄弟中，他们患有 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，但没有 Epstein-Barr 病毒感染的证据，Brandau 等人（1999）和Strahm 等人（2000）鉴定了 SH2D1A 基因第一个外显子的缺失。兄弟俩分别在 4 岁和 2 岁时就诊。

.0011 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A，MET1ILE
Parolini 等人在一个有多个 XLP（ 308240 ）的家庭在 EBV 感染后死于暴发性肝炎或白血病（2000）在 SH2D1A 基因的翻译起始密码子的第 3 个核苷酸处发现了一个 G 到 T 的颠换，导致了一个从 met1 到 ile 的替换。该突变在一个健康的 3 岁儿童和亲属中的专性携带者身上得到证实。

.0012 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A, 163C-T
Parolini 等人对一名 XLP 患者（ 308240 ）和他的 2 个无症状侄子进行了研究（2000）在 SH2D1A 基因中发现了一个 163C 到 T 的转变，导致在密码子 55 处过早终止。

.0013 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A, ARG55LEU
贝努瓦等人（2000）在来自 2 位被诊断患有 XLP（ 308240 ）的母系亲属的尸检标本中发现了 SH2D1A 基因的第二个外显子中的 arg55-to-leu 突变。他们还在大家庭中发现了 2 名健康、EBV 血清学阴性男性的突变。基于 SH2D1A-SLAM（ 603492 ）相互作用的分子结构，预测该突变会破坏 SH2D1A 的 SH2 结构域与 SLAM 的细胞质结构域之间的结合。由于 SLAM 和 2B4 具有很强的氨基酸同源性，该突变还预计会干扰 SH2D1A-2B4（ 605554 ）的结合。

.0014 淋巴增生综合征，X 连锁，1
SH2D1A、IVS1DS、GC、+5
雷彻等人（2013）报道了一名 2 岁的非近亲父母的白人男孩，他在 8 个月大时出现复发性化脓性中耳炎，随后发生其他细菌和病毒感染，但没有 EBV 感染。在 13 个月大时，未检测到血清 IgG、IgA 或 IgM，并且 B 细胞水平低于正常值。在 17 个月和 24 个月大时，IgA 和 IgM 仍然无法检测到，但 B 细胞数量在正常范围内。NKT细胞检测不到。在 3 岁时，EBV 病毒血症被发现是骨髓移植前评估的一部分，但在 B 细胞耗竭治疗后，它在临床上保持沉默并得到解决。SH2D1A 基因的测序显示内含子 1 中 +5 位的 GC 颠换。患者 SH2D1A mRNA 的长度和序列正常，但与健康对照相比，其表达减少了 10 倍。蛋白质印迹分析显示正常大小的 SH2D1A 蛋白的表达减少。流式细胞仪分析表明 SH2D1A 表达的虚拟消除。亲本 SH2D1A 基因的序列分析表明，母亲是突变的携带者，父亲具有野生型序列。