粘多糖贮积症，IX型

IX 型粘多糖贮积症（MPS9）是由染色体 3p21 上的 HYAL1 基因（ 607071 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

IX 型粘多糖贮积症（MPS9）是一种罕见的进行性溶酶体贮积症，由可降解透明质酸的酶 hyaluronoglucosaminidase-1 缺乏引起（Imundo 等人，2011 年总结）。

▼ 临床特征

Natowicz 等人（1996）描述了由于透明质酸酶的遗传缺陷而被证明患有透明质酸（透明质酸）贮积病的身材矮小和多发关节周围软组织肿块的儿童的临床、病理和生化结果。大多数催化糖胺聚糖降解的溶酶体酶的遗传缺陷先前已被确定，除了透明质酸酶，一种催化透明质酸降解的溶酶体内切糖苷酶。患者是一名 14 岁女孩，除了频繁发作的中耳炎和 6 个月大时从左手腕切除的“神经节”外，早期病史正常。在 7.5 岁时，她左脚踝外侧的一个软组织肿块已被切除。在接下来的一年里，额外的关节周围肿块涉及右中指近端、左腘窝、左下髌骨和左右外踝。在 9.5 岁时，患者出现了数次关节周围肿块短暂疼痛肿胀和全身皮肤肿胀中的第一次。这些发作伴随或跟随劳累或发热性疾病，并且是自限性的，在 72 小时内自发消退。在 8.5 至 14 岁之间，她的生长速度从大约 15% 下降到 5% 以下，一些关节周围肿块扩大，出现新肿块和右脚疼痛。她 14 岁时身高 145.5 厘米（低于 5%）。左腘窝、左下髌骨、左右外踝。在 9.5 岁时，患者出现了数次关节周围肿块短暂疼痛肿胀和全身皮肤肿胀中的第一次。这些发作伴随或跟随劳累或发热性疾病，并且是自限性的，在 72 小时内自发消退。在 8.5 至 14 岁之间，她的生长速度从大约 15% 下降到 5% 以下，一些关节周围肿块扩大，出现新肿块和右脚疼痛。她 14 岁时身高 145.5 厘米（低于 5%）。左腘窝、左下髌骨、左右外踝。在 9.5 岁时，患者出现了数次关节周围肿块短暂疼痛肿胀和全身皮肤肿胀中的第一次。这些发作伴随或跟随劳累或发热性疾病，并且是自限性的，在 72 小时内自发消退。在 8.5 至 14 岁之间，她的生长速度从大约 15% 下降到 5% 以下，一些关节周围肿块扩大，出现新肿块和右脚疼痛。她 14 岁时身高 145.5 厘米（低于 5%）。关节周围肿块疼痛肿胀，全身皮肤肿胀。这些发作伴随或跟随劳累或发热性疾病，并且是自限性的，在 72 小时内自发消退。在 8.5 至 14 岁之间，她的生长速度从大约 15% 下降到 5% 以下，一些关节周围肿块扩大，出现新肿块和右脚疼痛。她 14 岁时身高 145.5 厘米（低于 5%）。关节周围肿块疼痛肿胀，全身皮肤肿胀。这些发作伴随或跟随劳累或发热性疾病，并且是自限性的，在 72 小时内自发消退。在 8.5 至 14 岁之间，她的生长速度从大约 15% 下降到 5% 以下，一些关节周围肿块扩大，出现新肿块和右脚疼痛。她 14 岁时身高 145.5 厘米（低于 5%）。一些关节周围肿块增大，出现新的肿块和右足疼痛。她 14 岁时身高 145.5 厘米（低于 5%）。一些关节周围肿块增大，出现新的肿块和右足疼痛。她 14 岁时身高 145.5 厘米（低于 5%）。Natowicz 等人（1996）注意到轻度畸形的颅面特征，鼻梁扁平，悬雍垂和粘膜下腭裂。所有关节活动度全，无脊柱侧弯、脊柱后凸、淋巴结肿大或器官肿大。10 岁时左膝的磁共振成像（MRI）显示结节性滑膜、腘窝囊肿和大量关节积液。12 岁时的髋关节计算机断层扫描（CT）和 MRI 显示存在肿块和糜烂，还显示双侧关节积液和可能的右转子滑囊囊肿。该患者没有血浆透明质酸酶活性，并且混合实验没有提供酶活性抑制剂的证据。患者父亲和母亲的血浆透明质酸酶活性分别为正常值的30%和53%，她的两个祖父母的酶活性也处于低或中等水平。患者的血浆透明质酸浓度非常高，但父亲和母亲的血浆浓度正常。该家族对透明质酸酶缺乏的描述符合常染色体隐性遗传。Natowicz 等人（1996）注意到 56 名患有 25 种不同溶酶体贮积症的患者的血浆透明质酸酶活性正常，而 16 名患有其他贮积病的患者的血浆透明质酸浓度没有明显升高。Natowicz 等人（1996）表明关节周围和关节内组织细胞结节状聚集物的积累可能是透明质酸酶对透明质酸分解代谢失败的结果。这些部位的组织细胞优势可能是透明质酸诱导的巨噬细胞聚集的结果。底物和巨噬细胞的显着细胞内储存可能是由于这些细胞的受体介导的透明质酸内化，以及酶缺乏。成纤维细胞（和皮肤）和可能的其他组织的较少参与可能是由于透明质酸的内化效率较低，透明质酸向淋巴系统的递送，或其他酶促或非酶促降解途径。Natowicz 等人（1996）说：“奇怪的是，组织细胞的关节周围聚集物导致的骨侵蚀仅检测到髋臼。活化的巨噬细胞分泌多种可以刺激局部破骨细胞活性的细胞因子。

伊莫多等人（2011）描述了 3 名 11、13 和 22 岁的同胞患有 MPS9。这位 13 岁的同胞出现右膝疼痛和肿胀以及贝克囊肿。MRI 显示膝关节和髋关节增生性滑膜炎，没有骨质侵蚀的证据。超声显示广泛的滑膜炎，包括手的小关节。这位 22 岁的同胞在 16 岁时出现髋部疼痛和跛行，在 18 岁时出现脊柱侧弯。他从 18 岁开始出现持续的膝关节疼痛。右脚踝和膝关节的 MRI 显示增生性滑膜炎。这位 11 岁的同胞在 4 岁时出现右膝疼痛和跛行。她有超伸展和可移动的第一指。双膝有少量积液，右脚踝滑膜增厚；这些关节的 MRI 异常。

▼ 遗传

Natowicz 等人报道的 MPS IX 家族的遗传模式（1996 年）和Imundo 等人（2011）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

为了确定 MPS IX 的分子基础，Triggs-Raine 等人（1999）分析了 2 个串联分布在染色体 3p21.3 上的候选基因，这些基因编码的蛋白质与具有透明质酸酶活性的精子蛋白具有同源性。这些基因 HYAL1 和 HYAL2（ 603551 ）编码 2 种具有不同底物特异性的不同溶酶体透明质酸酶。他们发现Natowicz 等人最初报道的透明质酸酶缺乏症患者（1996）是 HYAL1 基因中 2 个突变的复合杂合子：1412G-A 突变在推定的活性位点残基中引入了非保守氨基酸取代（E268K; 607071.0001 ），以及复杂的基因内重排 1361del37ins14（ 607071.0002）），这导致了提前终止密码子。他们表明，这 2 个透明质酸酶基因以及相邻的 HYAL3 基因（ 604038 ）具有明显不同的组织表达模式，这与在透明质酸代谢中的不同作用一致。与这 3 个基因相关的发现解释了 MPS IX 出乎意料的温和表型，并预测了其他透明质酸酶缺乏症的存在。

Imundo 等人的 3 个同胞，父母为近亲中东父母，患有 MPS9（2011）鉴定了 HYAL3 基因（ 607071.0003 ）中的纯合移码突变。该突变是通过纯合子图谱发现的，该图谱在染色体 3p22.3-p13 上确定了一个共享的 40.52-Mb 纯合子区域，然后对该区域的 3 个透明质酸酶基因 HYAL1、HYAL2 和 HYAL3 进行 Sanger 测序（ 604038 ）。与对照和携带者父母相比，在患者中未检测到血清透明质酸酶活性。

▼ 命名法

粘多糖贮积症的透明质酸形式被称为粘多糖贮积症IX型（MPS9）。

粘多糖贮积症的一种形式早先被命名为粘多糖贮积症 VIII（MPS VIII；MPS8）、DiFerrante 综合征或 6-硫酸氨基葡萄糖硫酸酯酶缺乏症，但后来发现该表型基于不正确的数据（见历史）。这些名称不再用于一种粘多糖贮积症。

▼ 历史

金斯伯格等人（1977）描述了一名患有粘多糖贮积症的患者，该患者结合了 Morquio 和 Sanfilippo 综合征的临床和生化特征。患者为 5 岁男性，身材矮小，智力低下，毛发过粗，肝肿大，仅有轻度多发性骨发育不全，齿状突发育不全。角膜不受影响。硫酸角质素和硫酸乙酰肝素均在尿中排出。甲苯胺蓝染色的循环淋巴细胞在细胞膜下显示出奇特的环状异染。与 Morquio 综合征不同，培养的成纤维细胞积累了（35）S 并显示出（35）S 的延迟清除。硫酸乙酰肝素和硫酸角质素共同具有硫酸化的N-乙酰氨基葡糖。硫酸化 N-乙酰半乳糖胺仅限于硫酸角质素。金斯伯格等人（1977）怀疑存在 2 种己糖胺硫酸酯酶，一种（缺乏 MPS IV 或 Morquio 综合征）对与半乳糖胺连接的硫酸盐具有特异性，另一种对与葡萄糖胺连接的硫酸盐具有特异性。尽管他们说他们的患者缺乏后一种硫酸酯酶，但 DiFerrante（1980）随后发现 N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸酯硫酸酯酶是正常的。怀疑他的实验室存在科学欺诈行为。该疾病的名称基于Ginsberg 等人的文章（1977），粘多糖贮积症 VIII（MPS VIII）已退役，接下来描述的 MPS 被命名为 MPS IX。