成骨不全症，XXII 型; 包含卷曲螺旋结构域的蛋白质 134

CCDC134 是一种分泌蛋白，在转录调节和 MAPK（参见176948）信号转导中发挥作用（ Huang 等人，2008 年）。CCDC134 还通过调节 ADA2A（TADA2A; 602276 ） 乙酰转移酶活性来调节 DNA 损伤诱导的细胞凋亡和细胞周期停滞（ Huang et al., 2012 ）。

▼ 克隆与表达

黄等人（2008）从肺 cDNA 文库中克隆人 CCDC134。推导的 229 个氨基酸的蛋白质包含一个推定的 N 端信号肽，计算出的分子量为 26.4 kD。成人组织的 Northern 印迹分析检测到睾丸中 1.3-kb CCDC134 转录物的高表达，胎盘和肺中的水平较低。RT-PCR 揭示了 CCDC134 在成人脾脏、胎盘、卵巢、白细胞和肺以及多种肿瘤组织和细胞系中的表达。各种人类细胞系的蛋白质印迹分析表明，内源性 CCDC34 合成为 26-kD 蛋白，通过糖基化修饰为 36-kD 形式，并在去除信号肽后最终以 34-kD 形式存在。蛋白质组学分析证实，来自 HeLa 细胞的 CCDC134 是一种具有 O-连接糖基化和其他修饰的分泌蛋白，并且O-连接的聚糖被唾液酸高度修饰。免疫组织化学分析表明，CCDC134 以大汗腺形式定位于人腺上皮细胞表面。CCDC134 主要定位于人宫颈鳞状上皮细胞、肾脏远曲小管、睾丸、肝脏和横纹肌的细胞质中。系统发育分析显示 CCDC134 在哺乳动物、鱼、青蛙和鸡中的保守性。

Huang等人使用免疫荧光分析（2012）表明内源性 CCDC134 蛋白主要位于 HeLa 细胞的细胞核中，细胞质呈颗粒状染色。作者在 CCDC134 的 C 末端发现了一个二分核定位信号，截断分析证实 CCDC134 的 C 末端部分是其核定位所必需的。

▼ 基因结构

黄等人（2008）确定 CCDC134 基因包含 7 个外显子。

▼ 测绘

黄等人（2008）指出 CCDC134 基因对应到染色体 22q13。

▼ 基因功能

黄等人（2008）表明，人类 CCDC134 的过表达抑制了HeLa 和 HEK293T 细胞中 ELK1（ 311040 ） 的转录活性和 ERK（参见601795 ） 和 JNK/SAPK（参见601158 ） 的磷酸化。CCDC134 的敲低具有相反的效果。

黄等人（2012）发现 CCDC134 可能通过转录后机制与 ADA2A 相互作用并增强其稳定性。在 ADA2A 的帮助下，CCDC134 与含有组蛋白乙酰转移酶（HAT） 复合物的人类 PCAF（KAT2B; 602303 ） 的组分相关联。通过参与 PCAF 复合物，CCDC134 调节 ADA2A 的乙酰转移酶活性并抑制 p53（191170 ）乙酰化和 p53 诱导的细胞凋亡。CCDC134 通过影响 KU70（ 152690 ） 乙酰化来抑制响应 DNA 损伤的细胞凋亡。此外，CCDC134 促进 p53 依赖性 p21（CDKN1A; 116899 ） 反式激活，导致细胞周期停滞以响应 DNA 损伤。

▼ 分子遗传学

通过对来自 2 个严重 OI 家庭的 3 名摩洛哥患者进行全外显子组测序，Dubail 等人（2020）鉴定了 CCDC134 基因（M1T; 618788.0001 ） 中的纯合 c.2T-C 突变。外显子组分析揭示了 22 号染色体上的一个常见纯合区域，表明摩洛哥人群中存在创始人突变。迪拜勒等人（2020）预测起始密码子中的c.2T-C突变将通过翻译丧失或N末端肽分泌信号的丧失而导致功能丧失。RT-PCR 分析显示患者白细胞、成纤维细胞和成骨细胞中的 CCDC134 mRNA 表达正常。蛋白质印迹和免疫荧光分析表明，与对照组相比，患者成纤维细胞和成骨细胞中缺乏 CCDC134 蛋白。CCDC134 基因编码一种抑制细胞外信号相关激酶（ERK） 或 c-JUN N-末端激酶（JNK） 磷酸化的分泌蛋白。迪拜勒等人（2020）证明 Erk1/2 磷酸化增加，骨桥蛋白（ 166490 ） 和 COL1A1（ 120150 ） 减少） 与对照组相比，患者成骨细胞中的 mRNA 表达和矿化减少。

通过全基因组测序，然后是 Sanger 测序，Holick 等人（2021 年）在一名患有宫内骨折的男婴中发现了 CCDC134 基因中 c.2T-C 突变的纯合性，该男婴的母亲患有 Ehlers-Danlos 综合征的过度活动形式。霍利克等人（2021）还在该患者中发现了与成骨和骨骼发育相关的基因中的纯合子和杂合子变异，这可能导致婴儿出现更严重的骨骼脆弱性。这些包括 COL15A1（ 120325 ） 和 ZFPM1（ 601950 ） 中的纯合突变。

Ali 等人在一名患有严重畸形 OI 的 9 岁巴西男孩中（2022）确定了 CCDC134 基因中复发性 c.2T-C 突变的纯合性。通过三外显子组测序鉴定突变。该变异位于 22 号染色体上大约 10 Mb 的纯合子块内。

▼ 动物模型

夏等人（2017）发现与野生型小鼠相比，Ccd134 的转基因过表达减轻了佐剂性关节炎小鼠的关节炎和炎症反应。Ccdc134 还减少了引流淋巴结的大小，可能是通过减少 Cd4（ 186940 ） 阳性细胞群。特别是，Ccdc134 选择性降低 Cd4 阳性细胞的致病性 T-helper-1（Th1） 和 -17（Th17） 亚群，抑制 Th1 和 Th17 特异性细胞因子表达，并增强 Il4（ 147780 ） 的表达，从而发挥抗炎作用。小鼠模型中的影响。

通过 RT-PCR 分析，Yu 等人（2018）表明，Ccdc134在小鼠胚胎发育过程中表现出动态和特异性的表达模式，并参与了主要器官的发育和形成。Ccdc134 的删除导致小鼠胚胎致死率。形态学和组织学分析表明，Ccdc134 -/- 胚胎比野生型小、贫血，并表现出脑出血和肝脏、心脏和胎盘异常。免疫组织化学分析显示肝脏和大脑中的细胞增殖减少以及血管内皮细胞缺陷。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 成骨不全症，XXII 型
CCDC134，MET1THR（rs1255441851）

在来自 2 个 XXII 型成骨不全症（OI22; 619795 ） 家庭的 3 名摩洛哥患者中，Dubail 等人（2020）在 CCDC134 基因的起始密码子中发现了一个纯合的 c.2T-C 转换（c.2T-C，NM_024821.3）。通过全外显子组测序发现的突变通过 Sanger 测序得到证实。预计该突变会通过翻译丧失或N-末端肽分泌信号的丧失来诱导功能丧失。功能研究表明，与对照组相比，患者成骨细胞中 COL1A1 的表达和矿化减少。其他研究表明，该突变与磷酸化增加的 RAS/MAPK 信号通路失调有关。

霍利克等人（2021 年）检测到 CCDC134 基因中 c.2T-C 转换的纯合性，导致在一名患有 OI22 的男婴中发生 met1-to-thr（M1T） 替代，该男婴的母亲患有 Ehlers-Danlos 综合征的过度活动形式。

在一名患有 OI22 的 9 岁巴西男孩中，Ali 等人（2022）确定了 CCDC134 中 c.2T-C 突变的纯合性。