耳聋，常染色体显性非综合征性感觉神经 15
常染色体显性耳聋 15（DFNA15） 是由染色体 5q32 上的 POU4F3 基因（ 602460 ）的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。
▼ 说明
常染色体显性耳聋 15 是一种进行性非综合征性感觉神经性听力损失，在 20 岁到 60 岁之间出现语言后发病（Kim 等人总结，2013 年）。
▼ 临床特征
瓦哈瓦等人（1998）研究了以色列犹太家庭的渐进性听力损失，该家庭的祖先可追溯到意大利，随后迁移到包括突尼斯、利比亚和埃及在内的多个北非和中东国家，该家庭的分支现在居住在以色列，美国、比利时。五代人表现出进行性耳聋的常染色体显性遗传。听力受损家庭成员的最早记录涉及一名 1843 年出生于利比亚的人。他有4个孩子，其中只有1个受到影响。这个被称为 H 家族的亲属的听力损失开始于 18 至 30 岁之间，到 50 岁时出现中度至重度听力缺陷。
科林等人（2008）报道了一个荷兰大家庭，其中多名成员有听力损失。在发病年龄、进展水平和听力图形状方面存在很大的临床变异性。例如，1 名患者报告在青春期前后主观发病，而另一名患者在 20 岁时发病。
李等人（2010）报道了一名 44 岁的韩国女性，她从 20 岁开始出现进行性感觉神经性听力损失。家族史显示受影响的家庭成员跨越 4 代。
金等人（2013 年）报道了一个大型 6 代韩国家庭，其中多人语言后出现感音神经性听力损失。发病年龄从十几岁到五十岁不等，没有患者有额外的综合征特征。纯音听力图显示双侧轻度至中度感音神经性听力损失，听力图平坦至轻微向下倾斜。
▼ 遗传
Vahava 等人报道的家族中 DFNA15 的遗传模式（1998 年）和Kim 等人（2013）与常染色体显性遗传一致。
▼ 测绘
通过对一个有听力损失的大家庭的连锁分析，Vahava 等人（1998）在染色体 5q31-q33 上鉴定了一个基因座，称为 DFNA15。候选 25-cM 区域以 D5S1979 和 D5S422 为界。对该家族耳聋的最大似然遗传模型的分析表明，一种罕见的常染色体显性等位基因在 40 岁时具有完全外显率，到 40 岁时其他原因引起的耳聋概率为 0.05（换句话说，5% 的表型）。
▼ 分子遗传学
在寻找 DFNA15 连锁区域的候选基因时，Vahava 等人（1998）注意到基于小鼠Pou4f3的定位以及人类5号和18号染色体与小鼠18号染色体的同源性，第4类POU结构域转录因子-3基因（POU4F3）可能位于5q。POU4F3被认为是一个很好的候选者。导致人类耳聋的基因，因为Pou4f3的两个等位基因的靶向缺失导致小鼠完全耳聋。为了更精确地绘制 POU4F3 的图谱，他们合成了人类 POU4F3 cDNA 序列的引物，并使用这些引物来扩增 CEPH3 酵母人工染色体（YAC） 文库的库。通过这种方式，在H家族中发现了含有与耳聋相关的标记的YAC，表明POU4F3必须位于DFNA15连锁区域内。使用设计用于扩增和测序整个编码区的引物，他们发现了一个 8 bp 缺失（602460.0001） 在 POU4F3 基因的外显子 2 中。这种缺失的预测结果是从密码子 295 开始的移码和在位置 299 的过早翻译停止。在选择代表各种北非和中东犹太血统的 114 个无关个体的 POU4F3 基因中未发现缺失。犹太族人口到家庭 H.
在 2 个常染色体显性遗传性听力损失无关的荷兰家庭的受影响成员中，Collin 等人（2008）在 POU4F3 基因中鉴定了 2 个不同的杂合突变（分别为602460.0002和602460.0003）。
在一名患有 DFNA15 的 44 岁韩国女性中，Lee 等人（2010）鉴定了 POU4F3 基因中的杂合截断突变（ 602460.0005 ）。体外表达研究表明，突变蛋白失去了大部分的核定位以及转录活性。先证者是 42 名无血缘关系的常染色体显性非综合征性听力损失韩国患者中的 1 名，这些患者被测序为 POU4F3 突变。
Kim 等人使用连锁分析和全外显子组测序的组合（2013）在一个患有DFNA15 的韩国大家庭的受影响成员中 发现了 POU4F3 基因（R326K; 602460 ） 中的杂合错义突变。
▼ 动物模型
通过比较胚胎第 16.5 天野生型和 Pou4f3 突变型聋小鼠的内耳基因表达谱，Hertzano 等人（2004）将 GFI1 基因（ 600871 ） 确定为受 Pou4f3 调控的靶基因。Pou4f3 的缺乏导致 Gfi1 表达水平的降低，并且 Gfi1 mRNA 丰度的动态与 Pou4f3 的表达模式密切相关。免疫组织化学和超微结构分析显示，Gfi1 的缺失导致外毛细胞变性，这与在 Pou4f3 突变体中观察到的情况相当。赫扎诺等人（2004）得出结论，Gfi1 是毛细胞特异性转录因子的第一个下游靶标，他们认为 Pou4f3 突变体中的外毛细胞变性可能在很大程度上或完全是 Gfi1 表达丧失的结果。
