RAS 相关的糖尿病

为了鉴定与 2 型（非胰岛素依赖型）糖尿病（T2D；125853）中的胰岛素抵抗相关的一个或多个基因，Reynet 和 Kahn（1993）从正常人和糖尿病人的骨骼肌中制备减法文库，用减法探针筛选，并鉴定出 RRAD，他们称之为 RAD（与糖尿病相关的 RAS），与非糖尿病或 1 型糖尿病的肌肉相比，在 2 型糖尿病肌肉中选择性过表达个人。RRAD 编码Ras-鸟苷三磷酸酶超家族的一个新的29-kD 成员。RRAD mRNA 主要在骨骼肌和心肌中表达，与正常个体相比，在 2 型糖尿病患者的肌肉中平均增加 8.6 倍。RRAD 基因的Southern印迹分析没有发现任何基因扩增或重排的证据；需要对 RRAD 启动子进行详细分析，以确定某些调节元件是否在 2 型糖尿病中基因的过表达中起作用。

▼ 测绘

多利亚等人（1995）使用连锁分析将 RRAD 基因对应到染色体 16q 上由标记 D16S265、D16S186 和 D16S397 定义的 3-cM 区域（lod 分数分别 = 10.08、10.9 和 10.84；theta = 0.024、0.001 和0.03，分别）。通过荧光原位杂交，他们将 RRAD 基因定位到染色体 16q22。

▼ 基因功能

刘等人（2020）确定了 β-肾上腺素能激动剂刺激电压门控钙通道的机制。刘等人（2020）在小鼠心脏中表达与抗坏血酸过氧化物酶偶联的 α-1C 或 β-2B 亚基，并使用多重定量蛋白质组学追踪 CaV1.2（CACNA1C; 114205） 附近的数百种蛋白质。他们观察到钙通道抑制剂 Rad 在 CaV1.2 微环境中富集，但在 β-肾上腺素能刺激期间耗尽。蛋白激酶 A 磷酸化（见176911） Rad 上的特定丝氨酸残基降低其对 β 亚基的亲和力并减轻 CaV1.2 的组成性抑制，观察到通道开放概率的增加。Rad 或其同源物 Rem（ 610388 ） 在 HEK293T 细胞中的表达也通过蛋白激酶 A 刺激 CaV1.3（CACNA1D; 114206 ） 和 CaV2.2（CACNA1B; 601012 ），揭示了一种进化上保守的机制，该机制赋予了对电压的肾上腺素能调节-门控钙通道。

▼ 分子遗传学

多利亚等人（1995）确定了 RRAD 基因中的三核苷酸重复多态性，称为 RAD1。他们报告说，美国白人 T2D 患者和对照组之间 RAD1 等位基因的频率分布不同。当通过（GTT）n（ATT）n多态性的结构类别分析等位基因分布时，发现与T2D相关的所有等位基因均属于分子类别I、II和IV，但不属于分子类别III。与 III 类纯合子相比，其他 3 类等位基因携带者患 T2D 的相对风险为 2.9。作者提出，与 T2D 相关的 RAD1 等位基因或与其连锁不平衡的一些其他序列差异可能位于调节 RAD1 转录的正或负顺式作用元件内。多利亚等人（1995）还推测 RAD 在 T2D 肌肉中的过表达可能是多态性 RAD1 序列和转录因子之间相互作用的等位基因变异的结果。

为了复制 RRAD 基因的三核苷酸重复多态性 RAD1 与 T2D 相关的发现，Orho 等人（1996 年）在 290 名无关的芬兰 NIDDM 患者和 270 名对照受试者中使用放射性 PCR 方法在 D16S265 基因座（位于 RRAD 基因座附近）筛选了 RAD1 和另一个微卫星标记，并将发现与胰岛素敏感性的测量相关联。两组都是从芬兰西部和南部随机选择的。Orho 等人（1996）发现 RAD1 和 D16S265 的等位基因频率分布在 T2D 患者和对照受试者之间没有差异。

▼ 动物模型

伊兰尼等人（2006）产生了在肌肉中过度表达 Rad 的小鼠，并观察到正常的生长、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，但降低了血浆甘油三酯水平。在高脂肪饮食中，由于肌肉中胰岛素抵抗的增加，转基因小鼠比野生型小鼠出现更严重的葡萄糖不耐受，并且与转基因小鼠中脂蛋白脂肪酶（ 609708 ）水平升高相关的血浆甘油三酯水平进一步降低. 伊兰尼等人（2006 年）得出结论，RAD 表达增加和高脂肪饮食在产生胰岛素抵抗和 2 型糖尿病中存在的脂质代谢改变之间存在潜在的协同作用。