肌病，X-连锁，过度自噬
X 连锁肌病伴过度自噬（MEAX） 是由染色体 Xq28 上的 VMA21 基因（ 300913 ）突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。
▼ 说明
X 连锁肌病伴过度自噬（XMEA） 是一种 X 连锁隐性骨骼肌疾病，其特征是儿童期出现进行性肌肉无力和主要影响近端肌肉的萎缩。虽然发病通常在儿童时期，但它可以从婴儿期到成年期。许多患者失去了行走能力并变成了坐轮椅的人。包括心脏在内的其他器官系统在临床上不受影响。肌肉活检显示具有肌膜特征和多层基底膜的胞浆内自噬空泡（Ramachandran 等人，2013 年；Kurashige 等人，2013年和Ruggieri 等人，2015 年总结）。
由染色体 Xq24 上的 LAMP2 基因（ 309060 ）突变引起的达农病（ 300257 ）是一种具有相似病理特征的独特疾病。
▼ 临床特征
萨维兰塔等人（1988 年）和Kalimo 等人（1988）报道了芬兰家庭 5 名成员的不寻常遗传性肌病，其谱系模式与 X 连锁隐性遗传一致。临床病程轻微；患者主要在腿部出现缓慢进展的肌肉无力，但并未丧失行走能力。没有证据表明心脏或神经受累。血清肌酸激酶升高。通过电子显微镜观察到大量具有溶酶体染色特性的自噬泡。这些液泡中所含的颗粒状和膜状物质被积极地胞吐。作者认为这种疾病不同于 Duchenne（310200） 和 Becker（300376） 的肌营养不良症。） 和 Emery-Dreifuss（ 310300 ） 以及 X 连锁肌管肌病（ 310400 ）。
维拉诺瓦等人（1995）报道了一个家庭，其中 4 名男性及其外祖父患有青少年发病、缓慢进展的近端空泡性肌病。遗传与X连锁隐性一致。
米纳西安等人（2002）报告了 7 个 XMEA 家庭。大多数儿童出现下肢近端肌肉无力，特征是爬楼梯和跑步困难。第二个十年后，经常观察到上肢近端肌无力和上肢远端肌无力。这种疾病进展缓慢，一些患者到 60 岁时依赖轮椅。
严等人（2005）报道了一个华裔美国家庭，其中 2 名男性同胞患有严重的先天性 XMEA。先证者是一名 7 岁男孩，患有先天性肌张力减退，新生儿通气不足，需要机械通气，吸奶能力差，需要鼻饲直到 2.5 岁。他有延迟的运动里程碑、涉及面部和颈部肌肉的进行性全身性肌肉无力、血清肌酸激酶升高和高拱形上颚。精神状态很正常。此外，他有不完全心脏右束支传导阻滞和左心室肥厚。他的哥哥有类似的表型，但没有心脏受累。家族史显示，3 名舅舅和 2 名舅舅在婴儿期死亡，表型相似。没有女性亲属有肌病的临床症状。先证者的骨骼肌活检显示肌内膜纤维化和具有酸性磷酸酶活性的胞浆内空泡和补体膜攻击复合物和钙的肌膜沉积，与自噬溶酶体一致。电子显微镜分析显示液泡内积聚了电子致密颗粒，表明蛋白质降解异常。
拉马钱德兰等人（2013）报告了来自 14 个家庭的 45 名 XMEA 患者。所有患者均为男性，患有儿童期开始的进行性虚弱和骨骼肌萎缩。下肢近端肌肉最初总是受到影响，后来主要受到影响。临床上没有其他器官系统受到影响。每个家庭至少有 1 名患者接受了活检，所有活检均显示 XMEA 的特征性特征，包括无炎症、坏死或细胞凋亡。这些患者此前曾在 2009 年从《细胞》杂志撤回的一篇论文中报道过。
仓重等（2013）报道了一名患有 XMEA 的 52 岁日本男性。在正常的早期发育后，他在 6 岁时出现跑步困难。肌肉无力在他的一生中逐渐加重，但他仍能走动，心脏和呼吸功能正常。实验室研究显示血清肌酸激酶升高和尿 β-2-微球蛋白（B2M; 109700 ） 升高，而血清 B2M 正常。两名患有类似疾病的已故母亲叔叔也有尿 B2M 增加，这在未受影响的家庭成员中未发现。仓重等（2013）推测这些患者的尿 B2M 增加可能是由于 V-ATP 酶降低导致远端曲小管尿酸化减少，并且可能是该疾病的有用初步标志物。
鲁杰里等人（2015）报告了 2 名无关的早发性 XMEA 患者。两者都在出生时出现肌张力减退、嗜睡和喂养不良，并在儿童早期表现出运动发育迟缓。实验室研究显示血清肌酸激酶增加；1名患者的肝酶也升高。14 岁时，1 名患者能够行走，但有 Gowers 征和严重的近端下肢和上肢无力和肌肉萎缩。在 21 岁时，第二名患者因严重的肌肉萎缩和脊柱后凸而坐轮椅。两名患者还表现出有限的眼外运动。
梅西耶等人（2015）报告了来自 2 个无关家庭的 4 名患者，通过基因分析证实了 XMEA。除了早发性进行性肢带肌无力和萎缩以及肌肉活检特征性自噬空泡外，3 名成年患者出现上肢和下肢近端和远端关节挛缩。无心脏受累。全身肌肉 MRI 显示，骨盆带和大腿近端是受影响最大和最早的区域，股直肌不受影响。肌肉变化基本上由退化性脂肪替代组成。
临床变异性
克罗克特等人（2014）报告了一名经基因分析（ 300913.0004 ）证实的 XMEA 患者，该患者报告从大约 55 岁开始出现缓慢进展的下肢近端肌肉无力。他在整个成年中期保持身体活动，并在 71 岁时在帮助下可以走动。他没有挛缩、心脏受累或肌痛。肌肉活检显示空泡病变、肌内膜纤维化、脂肪浸润和萎缩纤维。克罗克特等人（2014）强调了该患者的迟发性和相对温和的表型，这扩大了与该疾病相关的临床变异性。
▼ 遗传
Ramachandran 等人报道的家庭中 XMEA 的遗传模式（2013）与X连锁隐性遗传一致。
▼ 测绘
萨维兰塔等人（1988）提供了不包括来自 Duchenne-Becker 肌营养不良基因位点的肌病家族突变的关联信息（参见300377）。X 染色体短臂和长臂上的其他几个基因座同样显示负 lod 评分，而位于 Xq28 上的定义基因座 DXS15 的探针显示没有重组体，并且在 theta = 0.0 时的 lod 评分为 0.903。
Villard 等人使用跨越整个 X 染色体的 32 个多态性标记（2000）排除了与大 XMEA 家族中除 Xq28 区域之外的大部分染色体的联系。使用另外 3 个家族进行连锁分析，他们在 Xq28 上使用标记 DXS1183 获得了 2 分的 lod 分数；在 theta = 0.0 时，最大 lod = 2.69。多点连锁分析证实了疾病位点的分配，在重组分数为零时获得的最大 lod 得分为 2.74。维拉德等人（2000）通过对 3 个家族中的 emerin 基因（ 300384 ） 进行直接测序，排除了 Emery-Dreifuss 肌营养不良症的等位基因。
通过对 9 个受影响家庭的连锁和单倍型分析，Minassian 等人（2002）将 MEAX 基因座端粒定位到 DXS10053。因为可以排除假常染色体区域（PAR），MEAX 区域被细化为 DXS10053 和 DXS1108 之间的 4.37 Mb 区域。米纳西安等人（2002）未能识别该地区几个候选基因的突变。
通过连锁和单倍型分析，Yan 等人（2005）获得了与 Xq28 连锁的证据（标记 DXS8069 和 DXS1073 之间的多点 lod 得分为 0.46），尽管由于家庭规模较小，结果并不显着。
蒙泰努等人（2008 年）用Minassian 等人先前报道的 XMEA 招募了美国大家庭的其他成员（2002 年）。大美国家庭和 2 个法国家庭的精细定位和单倍型分析，这些家庭彼此远亲，之前由Villanova 等人 报道（1995 年）和Minassian 等人（2002） ，将疾病位点细化为rs1149374和 BV106355 之间的 0.58-Mb 区域。
▼ 分子遗传学
在来自 14 个 XMEA 家庭的 45 名男性患者中，Ramachandran 等人（2013）在 VMA21 基因（ 300913.0001 - 300913.0006 ）中鉴定了 6 个不同的半合子单核苷酸取代。其中四个是内含子；1个发生在编码序列中，但消除了预测的剪接增强子位点；和 1 发生在 3 素 UTR 中的终止密码子之后。拉马钱德兰等人（2013）发现来自 XMEA 患者的细胞在自噬的常见最终降解阶段具有升高的溶酶体 pH 值和由此产生的部分阻滞。来自患者成纤维细胞和淋巴母细胞的定量 RT-PCR 显示 VMA21 mRNA 减少了 32% 至 58%，包括具有 3 素 UTR 突变的患者。Western印迹分析和免疫组织化学显示VMA21蛋白也降低，V-ATP酶活性降低至正常值的10%至30%。与野生型相比，突变体和野生型小基因的转染实验表明，来自变体小基因的 mRNA 减少了 40% 以上。患者细胞还表现出巨自噬的代偿性增加，部分通过抑制 mTOR 途径（见601231） 通过降低细胞游离氨基酸水平。恢复沉默 VMA21 的细胞中的 VMA21 水平恢复了正常形态。这些患者此前曾在 2009 年从 Cell 撤回的一篇论文中进行了报道（Ramachandran 等人，2009 年）。
在一名患有 XMEA 的 52 岁日本男性中，Kurashige 等人（2013）鉴定了 VMA21 基因（ 300913.0004 ） 中的半合子内含子突变。
在 XMEA 的 2 个兄弟中，最初由Yan 等人报道（2005），蒙泰努等人（2015）在 VMA21 基因（ 300913.0007 ） 中发现了一个半合子内含子突变。患者细胞显示 VMA21 mRNA 降低（正常对照的 22% 至 25%）和 V-ATP 酶活性显着降低（对照的 13%）。
在 2 名 XMEA 无关患者中，Ruggieri 等人（2015）确定了 VMA21 基因中的 2 种不同的基因内缺失，分别发生在 3 素非翻译区和内含子 1 中（300913.0008和300913.0009）。鲁杰里等人（2015）指出，如果基因检测仅限于 cDNA 测序，大多数患者将错过 XMEA 的分子诊断，并强调将 VMA21 基因的非编码区包括在肌营养不良和肌病的基因检测组中的重要性。
▼ 发病机制
拉马钱德兰等人（2013）注意到 XMEA 呈现出一种不寻常的疾病机制，其中对所有细胞的许多功能至关重要的主要管家复合物（V-ATPase）受损，但仅在临床上影响具有最高 V-ATPase 依赖性的功能的程度。自噬），在高度依赖这种功能的组织（骨骼肌）中。虽然骨骼肌的病理学分析显示没有炎症、坏死或细胞凋亡，但肌纤维死亡是通过一种新形式的自噬细胞死亡发生的，其特征是围绕细胞质部分（包括细胞器）的大小为 2 至 10 微米的巨大自噬泡。这些液泡含有溶酶体水解酶，但不能完全消化其内容物。相反，它们迁移到肌纤维表面，与肌膜融合，并将其内容物挤出细胞外.
