家族性胸主动脉瘤 4; 肌球蛋白，平滑肌肉，重链 11

松冈等人（ 1991 , 1993 ）从人类 cDNA 文库中分离出平滑肌肌球蛋白重链基因。他们通过Northern印迹杂交和部分DNA序列分析证实了它是一种平滑肌MHC基因。

▼ 测绘

邓等人（1993）通过荧光原位杂交将 MYH11 基因定位到 16 号染色体短臂的中间。一组包含人类第 16 号染色体不同部分的杂交体的 Southern 印迹将该基因定位到 16p13.13-p13.12。来自 CHO/小鼠杂交克隆作图面板的 DNA 研究表明，该基因位于小鼠 16 号染色体上。

▼ 基因功能

MYH11/CBFB 融合基因

中心倒置 inv（16）（p13q22）是与急性髓性白血病相关的特征性异常，最常见的是 M4Eo 亚型。刘等人（1993）通过酵母人工染色体和粘粒克隆确定了 16p 和 16q 断点，并确定了参与倒位的 2 个基因。在 16p，MYH11 基因被中断；在 16q，反转发生在 CBF-β（ 121360），也称为 PEBP2-β，是调节 T 细胞中表达的基因的异二聚体转录因子的一个亚基。在所有测试的 6 名 inv（16）患者中，显示了一种框内融合信使 RNA，它将 CBFB 的前 165 个氨基酸与 MYH11 的尾部区域连接起来。MYH11 的重复卷曲螺旋可能导致 CBFB 融合蛋白的二聚化，进而导致转录调控的改变并有助于白血病转化。

卡斯蒂利亚等人（1999）表明，融合 Cbfb-MYH11 在小鼠中阻断骨髓分化并使小鼠在暴露于 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）（一种有效的 DNA 烷基化诱变剂）时易患急性粒单核细胞白血病。

黄等人（2004）将 MYH11 称为平滑肌肌球蛋白重链（SMMHC），研究了 RUNX1（ 151385 ）通过 16 号染色体的致白血病倒位导致显性失活的分子基础。他们表明，在 PEBP2-β-SMMHC嵌合蛋白，第二个异二聚化结构域由融合连接产生，使嵌合蛋白能够以远高于 PEBP2-β 的亲和力与 RUNX1 相互作用，并使 RUNX1 功能失活。为了解释杂合嵌合蛋白如何使纯合 RUNX1 接近完成失活，Huang 等人（2004）提出了一种嵌合蛋白模型，该模型由一个 Y 形二聚体和未配对的 N 端半部分组成，然后是 C 端区域的卷曲螺旋。

▼ 细胞遗传学

Kloth 等人在一名 7 岁女孩中，患有巨囊-小结肠-肠蠕动减退综合征伴强直性瞳孔反应受损（MMIHS2; 619351 ），她也患有生长激素缺乏症和中枢性甲状腺功能减退症（2019）鉴定了 MYH11 基因中父系遗传的 P127S 突变的杂合性，以及染色体 16p13.11 处的母系遗传的 1.3-Mb 杂合缺失，涉及 MHY11 和其他 14 个基因。作者认为，作为 P127S 错义变异的杂合子携带者，父亲患胸主动脉瘤（见132900 ）的风险可能增加，因此需要定期进行心血管随访。

▼ 分子遗传学

家族性胸主动脉瘤 4

常见（孤立的）胸主动脉瘤/主动脉夹层（TAAD）是成人最严重的心血管疾病之一，其家族聚集性是异质的，1 个基因座已被定位到染色体 16p13.1-p12.2（AAT4; 132900 ） . MYH11 基因位于 AAT4 的关键连锁区。朱等人（2006）进行了系统的突变筛选，结果显示 2 个杂合突变影响了由 Khau Van Kien 等人报道的法国亲属中 MYH11 的相同等位基因（2004 年，2005 年）。第一个是内含子 32 的剪接供体位点的替换，第二个是外显子 R1758Q（ 160745.0001 ）的错义突变）。在携带疾病单倍型的所有受试者中都发现了这两种突变，但在 340 条正常染色体中均未发现。在一个合并胸主动脉瘤和动脉导管未闭的美国家庭中进行的类似突变分析（Glancy 等人，2001 年）显示 MYH11 基因发生突变，即外显子 28 内 72 个核苷酸的缺失（160745.0002）。朱等人（2006）表明在法国和美国亲属中观察到的突变位置可能会影响平滑肌肌球蛋白重链（SM-MHC）的卷曲螺旋结构和肌球蛋白粗丝的组装。SM-MHC 的异常免疫识别和平滑肌细胞中野生型和突变杆状蛋白的共定位以及它们的共免疫沉淀能力的差异强烈表明突变的显性负效应。

在每个心动周期中，升主动脉都处于主要的机械应力之下。考文坚等人（2005 年）在法国亲属中表明，携带疾病单倍型的个体表现出改变的主动脉僵硬度参数：特别是主动脉顺应性，这是该疾病的早期标志物。朱等人（2006）将这项研究扩展到 49 级亲属，表明有和没有突变的人的主动脉直径大致相似，但突变携带者的主动脉顺应性较低（降低 66%）和较高的脉搏波速度（73 % 增加；两者 p 均小于 0.001）。年轻的无症状突变携带者的主动脉指数已经与有症状的突变携带者相似，但与同龄正常亲属的主动脉指数有显着差异。因此，朱等人（2006）得出结论，MYH11 杂合突变导致主动脉壁弹性的早期和严重下降，这与平滑肌细胞在维持胸主动脉机械特性中的作用一致。

阿尔霍普罗等人（2008 年）在 101 个结直肠癌（ 114500 ）组织中的 56 个（56%）样本中发现了 MYH11 基因的体细胞突变，显示出微卫星不稳定性。所有突变都在 MYH11 SM2 同种型的最后一个外显子中的 8 个胞嘧啶（C8）的单核苷酸重复内，在微卫星不稳定性下易受突变影响，并且预计会导致蛋白质的移码和延伸。所有突变均在上皮细胞内发现。对微卫星稳定肿瘤的分析在同一肿瘤中发现了 2 个不在 C8 重复序列中的体细胞突变。突变蛋白的功能表达研究表明肌节蛋白激活的运动活动不受调节。

潘努等人（2007）对来自 3 个 TAAD 家族的 3 个先证者（其中 1 个或多个成员有动脉导管未闭（PDA））和来自无关 TAAD 家族但没有 PDA 的 93 个先证者的 MYH11 基因进行测序，并确定了 2 个 TAAD/PDA 家族的突变：家族 TAA027有 2 个紧密相关的错义突变（L1264P, 160745.0003和 R1275L, 160745.0004），TAA069 家族有不同的错义突变（R712Q, 160745.0005）。对来自两个家族的突变阳性个体的主动脉切片和移植的平滑肌细胞的分析显示胰岛素样生长因子-1（IGF1; 147440 ）上调，但转化生长因子-β（TGFB; 190180）没有增加）或下游目标。还发现血管紧张素转换酶（ACE; 106180 ）和血管紧张素 II（ 106150 ）血管炎症标志物的表达水平增强，例如巨噬细胞炎症蛋白 1-α（MIP1A; 182283 ）和 1-β（MIP1B; 182284 ） .

内脏肌病 2

在分离常染色体显性内脏肌病 2（VSCM2; 619350 ）的 3 代家族的 7 名受影响成员中， Dong 等人（2019）确定了 MYH11 基因（ 160745.0011 ）中 1 bp 缺失的杂合性。在未受影响的家庭成员中未发现该变体，并且在 gnomAD 数据库中以罕见的次要等位基因频率存在（0.0000653）。

Gilbert 等人在一位父亲和 4 名儿童（家庭 1）中，由于胃肠道平滑肌运动障碍而主要出现食道症状（2020）确定了 MYH11 基因（ 160745.0012 ）中2 bp 插入的杂合性，这在 2 个未受影响的家庭成员中未发现。在患有慢性肠蠕动障碍的 4 代家族（家族 2）的先证者中，他们确定了先前在 MYH11 中发现的 1-bp 缺失的杂合性（160745.0011）。吉尔伯特等人（2020）注意到插入和缺失均位于 MYH11 SM2 同种型的最后一个编码外显子的多胞嘧啶束内，并且不影响 SM1 同种型；因此表型是同种型特异性的。

巨囊-小结肠-肠蠕动减退综合征2

Gauthier 等人在死于巨囊-小结肠-肠蠕动低下综合征（MMIHS2; 619351 ）的阿尔及利亚婴儿中（2015）确定了 MYH11 基因（K1200X; 160745.0006 ）中无义突变的纯合性。他未受影响的近亲父母是该突变的杂合子，在种族匹配的对照或公共变异数据库中未发现该突变。作者指出，先证者的父母和大家庭不知道有胸动脉瘤或夹层，但无法进行超声心动图研究。

在 18 个月大时死于 MMIHS 的男婴中，Yetman 和 Starr（2018）确定了 MYH11 基因移码突变的复合杂合性（160745.0007和160745.0008）。他未受影响的父母都是其中一个突变的杂合子，他们的超声心动图正常，没有显示出瞳孔散大或其他平滑肌功能障碍的证据。

在一个中国家庭，其中 3 名男性胎儿在产前超声检查中出现进行性巨囊肿和羊水过少，Wang 等人（2019 年）确定了 MYH11 基因中错义突变（R684H；160745.0009）和缺失/插入（160745.0010）的复合杂合性。未表现出血管平滑肌疾病证据的未受影响的父母都是其中一种突变的杂合子。

Maddirevula 等人（2019）根据 ACMG 指南，他们搜索了 799 项研究和 1,750 个临床外显子组中的纯合变异体，这些变异体原本符合致病性或可能致病性分类的条件，但所涉及的基因仅与疾病有初步联系。他们确定了一个胎儿（17-807）中 MYH11 基因（c.1033+1G-A）剪接突变的纯合性，该胎儿具有大量扩张的膀胱伴肾回声和双侧肾积水。这是一名 27 岁母亲的第五次怀孕，她在第一次怀孕 2 个月时经历过自然流产，第二次因膀胱过度扩张而终止，第三次怀孕 7 个月时胎儿宫内死亡，以及由于波特序列，在 15 周时终止了第四次怀孕。

待确认的关联

在 32 名 Peutz-Jeghers 综合征（PJS; 175200 ）患者和 66 名未特指错构瘤性息肉病患者中，Alhopuro 等人（2008 年）鉴定了 1 名 PJS 患者，在 MYH11 基因的 C8 重复序列中插入了 1-bp 杂合种系。这种突变也在一名无关患者的结直肠肿瘤的体蜂窝状态中被发现，但在 1,015 名对照中没有发现。患者在 13 岁时患有囊性星形细胞瘤。23 岁时，他患上了肠套叠，并被诊断出患有典型的 PJS。他未受影响的父亲也携带了这种突变。该病无家族史，患者无STK11（602216）突变。基于斑马鱼表型（参见动物模型），Alhopuro 等人（2008）假设常染色体隐性遗传和第二个未鉴定的 MYH11 突变的存在。

▼ 动物模型

动脉导管结构和成分的主要变化发生在分娩前后，这些变化需要平滑肌细胞迁移、增殖、分化和收缩（Slomp et al., 1997）。缺乏 SM-MHC 的纯合 MYH11 -/- 小鼠的动脉导管闭合延迟（Morano 等人，2000）。SM-MHC 缺陷小鼠还表现出巨大的薄壁膀胱和异常的肠道运动。在患有 AAT4 的受影响成员中没有观察到这种类型的症状。

常染色体隐性遗传斑马鱼熔毁（mlt）致死表型的特点是由于非转化上皮细胞的基质侵入导致后肠囊性扩张。使用定位克隆，Wallace 等人（2005）确定 mlt 表型是由 Myh11 基因突变引起的，该突变导致 Myh11 ATP 酶的组成型激活和后肠周围平滑肌细胞的破坏。这些发现暗示了平滑肌信号传导在维持上皮结构中的重要作用。

▼ 等位基因变体（ 12个精选示例）：

.0001 家族性胸主动脉瘤 4
MYH11、IVS32、GT、+1 和 ARG1758GLN
在由Khau Van Kien 等人描述的法国“勃艮第”家族中（2004）患有家族性胸主动脉瘤/夹层，动脉导管未闭对应到染色体 16p12.2-p13.13（AAT4; 132900 ），Zhu 等人（2006）检测到 2 个影响 MYH11 基因相同等位基因的杂合突变：内含子 32（IVS32+1G-T）的剪接供体位点的替换和外显子 37（5361G-A）的错义突变导致带电氨基酸精氨酸被不带电荷的氨基酸谷氨酰胺（R1758Q）取代。相应的 cDNA 证明外显子 32 缺失，导致平滑肌肌球蛋白重链（SM-MHC）的 C 末端区域中的 71 个氨基酸（L1456_N1526del）框内缺失。

.0002 家族性胸主动脉瘤 4
MYH11, 72-BP DEL
在Glancy 等人报道的与AAT4（132900 ）的美国亲属中（2001），朱等（2006）在 340 条正常染色体中未检测到 MYH11 基因（3810_3881del）外显子 28 内检测到杂合的 72 个核苷酸缺失。这种框内缺失对应于 SM-MHC 的 C 末端区域中 24 个氨基酸（R1241_L1264del）的丢失。

.0003 家族性胸主动脉瘤 4
MYH11、LEU1264PRO 和 ARG1275LEU
在患有主动脉瘤和动脉导管未闭（AAT4; 132900）的 3 代家族（TAA027）的受影响成员中， Pannu等人（2007 年）在 MYH11 基因中发现了 2 个密切相关的错义突变：一个 c.3791T-C 转换（c.3791T-C，NM_002474），导致 leu1264 到 pro（L1264P）取代，以及一个 c.3824G- T 颠换（c.3824G-T, NM_002474），导致 arg1275 到亮亮（R1275L）取代。两种突变都在卷曲螺旋结构域中。2 个改变的共同分离表明突变处于连锁不平衡状态。

.0004移至 160745.0003

.0005 家族性胸主动脉瘤 4
MYH11, ARG712GLN
在患有主动脉瘤和动脉导管未闭（AAT4; 132900）的家庭成员（TAA069 ）中，Pannu 等人（2007）鉴定了 MYH11 基因中的 c.2153C-T 转换（c.2153C-T, NM_002474），导致 ATP 酶头部区域中的 arg712-to-gln（R712Q）取代。先证者受影响的父亲在 47 岁时也患有急性心肌梗塞（MI），一位突变阳性的兄弟在 43 岁时死于 MI。

.0006 巨囊虫-微结肠-肠蠕动亢进综合征 2
MYH11、LYS1200TER
Gauthier 等人在死于巨囊-小结肠-肠蠕动低下综合征（MMIHS2; 619351 ）的阿尔及利亚婴儿中（2015）鉴定了 MYH11 基因外显子 27 中 c.3598A-T 颠换（c.3598A-T，NM_022844）的纯合性，导致 C 末端卷曲螺旋内的 lys1200 到 ter（K1200X）取代领域。他未受影响的近亲父母是该突变的杂合子，这在 323 个种族匹配的对照或 dbSNP、1000 基因组计划或 EVS 数据库中未发现。

.0007 巨囊虫-微结肠-肠蠕动亢进综合征 2
MYH11，2-BP DEL，NT2809
Yetman 和 Starr（2018）在一名死于 18 个月大的巨囊-小结肠-肠蠕动低下综合征（MMIHS2; 619351 ）的男婴中确定了 MYH11 基因中 2 个移码突变的复合杂合性：2 bp 缺失（c. 2809_2810del）在外显子 22 中，以及 49 bp 缺失（c.3422_3470del；160745.0008）在外显子 26 中，都预测会导致提前终止密码子（分别为 Arg937GlyfsTer7 和 Lys1141ThrfsTer20）。该患者的其他特征包括先天性瞳孔散大和感觉神经性听力损失、肺部疾病、肺动脉高压和轻度主动脉扩张。他未受影响的父母都是其中一种突变的杂合子，他们的超声心动图正常，没有显示瞳孔散大或其他平滑肌功能障碍的证据。作者指出，在 0.0001% 的人群中报告了 2 bp 的缺失，而 49 bp 的缺失是新的。

.0008 巨囊虫-微结肠-肠蠕动亢进综合征 2
MYH11, 49-BP DEL, NT3422
讨论 MYH11 基因外显子 26 中的 49 bp 缺失（c.3422_3470del），导致预计导致过早终止（Lys1141ThrfsTer20）的移码，这在患有巨囊-小结肠-的男性婴儿中以复合杂合状态发现Yetman 和 Starr（2018）的肠道蠕动不足综合征（MMIHS2; 619351 ），参见160745.0007。

.0009 巨囊虫-微结肠-肠蠕动功能减退综合征 2
MYH11，ARG684HIS（rs1478913138）
在来自中国家庭的 2 名男性胎儿中，在产前超声（MMIHS2; 619351 ）上患有进行性巨囊和羊水过少，Wang 等人（2019）确定了 MYH11 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.2051G-A 转换（c.2051G-A，NM_001040114），导致在靠近复杂的盐桥结构域和删除/插入（c.3540_3541delinsTT; 160745.0010），导致 glu1180-to-asp（E1180D）和 gln1181-to-ter（Q1181X）的变化。R684H 变体在 gnomAD 数据库中的报告频率较低（1/245,930），而删除/插入突变是新的。未表现出血管平滑肌疾病证据的未受影响的父母都是其中一种突变的杂合子。该家庭中第三个同样受影响的胎儿的 DNA 不可用。来自先证者的脐带组织的蛋白质印迹显示与对照组织相比，MYH11蛋白显着降低。

.0010 巨囊虫-微结肠-肠蠕动亢进综合征 2
MYH11，c.3540_3541delinsTT
讨论 MYH11 基因中的缺失/插入突变（c.3540_3541delinsTT, NM_001040114），该突变在 2 名患有巨囊-小结肠-肠蠕动低下综合征（MMIHS2; 619351 ）的中国男性胎儿中以复合杂合状态发现（2019），见160745.0009。

.0011 内脏肌病 2
MYH11，1-BP DEL，5819C
在 3 代家族（RQ6654）的 7 名受影响成员中，患有内脏肌病（VSCM2; 619350 ），表现为巨囊肿和慢性肠道假性梗阻，Dong 等人（2019）鉴定了 MYH11 基因的最后一个外显子中 1 bp 缺失（c.5819delC，NM_001040113）的杂合性，距离终止密码子 5 个氨基酸，导致移码预测在 91 个碱基外产生新的终止密码子（Pro1940HisfsTer91 ）。未在 3 名未受影响的家庭成员中发现该突变。它不存在于 gnomAD 数据库中，但在 ExAC 数据库中以罕见的次要等位基因频率存在（0.0000653）。

Gilbert et al.在一名 30 岁的墨西哥和阿拉伯裔女性中，来自一个患有慢性肠蠕动障碍的 4 代家庭（家庭 2）（2020）鉴定了 MYH11 基因中 c.5819delC 突变的杂合性，该基因位于 SM2 亚型最后一个编码外显子的多胞嘧啶束内。其他受影响的家庭成员无法进行评估。先证者也是杂合子的 MYH11 中的 L1555V 错义突变，该突变似乎耐受变异。作者无法对缺失和错义变体进行分阶段，并表示这些变体也有可能发生在同一个等位基因上。gnomAD 中不存在错义 L1555V 变体，但作者指出该数据库偏向于欧洲种族。

.0012 内脏肌病 2
MYH11，2-BP INS，5819CA
Gilbert 等人在一位父亲和 4 名儿童（家庭 1）中，主要因胃肠道平滑肌运动障碍（VSCM2；619350）而出现食管症状（2020）确定了 2-bp 插入的杂合性（c.5819_5820insCA, NM_001040113），导致移码导致倒数第六个氨基酸的同义取代，然后在终止前添加 90 个独特的氨基酸（Gln1941AsnfsTer91 ）。该突变与家族中的疾病完全分离，在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。