骨硬化伴肾小管酸中毒

这种常染色体隐性遗传性骨硬化症（OPTB3）是由染色体 8q21 上编码碳酸酐酶 II（CA2; 611492）的基因中的纯合或复合杂合突变引起的。

有关常染色体隐性骨硬化症遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见 OPTB1（ 259700 ）。

▼ 临床特征

狡猾的等人（1972）描述了 3 姐妹，年龄分别为 22、17 和 15 ，由正常无关的北美父母所生，患有一种不同于恶性形式（见 OPTB1, 259700）和良性常染色体显性遗传形式（见 OPTA1）的骨硬化症。 , 607634 ）。由于骨折，该疾病在前 2 年表现出来。其他特征包括身材矮小、智力低下、牙齿咬合不正和视神经受压导致的视力障碍。婴儿期轻度贫血后来有所改善，骨硬化症的影像学特征在青春期有所改善。血清酸性磷酸酶升高，电解质改变提示轻度肾小管酸中毒。怀特等人（1980）提供了这些同胞的最终报告。2 青春期基底节发生钙化。肾小管酸中毒（I 型）均在成年早期被诊断出来。骨的电子显微镜表明破骨细胞未能形成具有活性骨吸收细胞特征的“褶皱膜”。慢性全身性酸中毒可能会改善骨骼表现。

吉博等人（1972）描述了 2 个患有肾小管酸中毒和轻度骨硬化症的兄弟。来自北非的未受影响的父母是表亲。奥尔森等人（1980 年）在 3 个沙特家庭的儿童中观察到这种综合征，他们称之为大理石脑病。他们有惊人的面部相似性和脑钙化。伯克等人（1981）在 2 名科威特贝都因人同胞中观察到这种综合征。一名同胞显示基底节钙化和精神异常。两者的主要临床表现是周期性低钾性麻痹。

Sly 等人报告的 12 个谱系中有 9 个存在血缘关系（1985 年）。超过一半的已知病例发生在来自科威特、沙特阿拉伯和北非的家庭中。奥尔森等人（1986）描述了来自 2 个家庭的 4 例新的沙特阿拉伯病例的发现，包括对新生儿的第一次描述。他们审查了之前报告的 17 例病例。科查特等人（1987）增加了一个病例并回顾了 30 名报告患者的发现。阿尔拉杰等人（1988）描述了沙特阿拉伯家庭中的 2 个受影响的姐妹。

Strisciuglio 等人（1990 年）描述了 3 名受影响的意大利同胞，他们是第一代堂兄弟的后代。他们患有骨硬化症并伴有骨折和严重的智力低下。虽然大多数以前的患者有混合（近端和远端）肾小管酸中毒，但这些患者只有近端肾小管酸中毒。

荒牧等人（1993）详细报道了 3 名无血缘关系的日本 CA II 缺乏症患者的研究结果。三人中有两人是表亲父母所生。所有人在新生儿期都表现出活动不良和食欲不振，然后发展为精神运动迟缓。其中两人分别在 10 个月和 36 岁时被诊断出患有骨硬化症，第三名在 28 岁时被诊断出患有骨软化症。所有 3 人都有反复发作的肌肉无力。他们的父母在蛋白质中表现出大约 50% 的正常水平的 CA II 活性。骨软化的发生被认为与肾小管酸中毒有关。

▼ 发病机制

狡猾的等人（1983）被提示检查这种疾病中的碳酸酐酶（CA），因为 CA 的磺胺类抑制剂可产生肾小管酸中毒并阻断甲状旁腺素诱导的钙从骨中释放。尽管 CA 缺乏与脑钙化的关系尚不清楚，但已知一种 CA，CA II，存在于大脑中，并且 CA 抑制剂会减少 CSF 的产生并影响大脑的电活动。CA II 是在大脑和肾脏中都表达的 3 种 CA 之一。由于它也在红细胞中表达，Sly 等人（1983）可以在患者的这种组织中研究 CA II；他们发现受影响的人的水平非常低，而强制性杂合子的水平居中。结果表明CA II在破骨细胞功能和骨吸收中的作用。这种疾病的 RTA 是轻度近端类型和突出远端类型的混合体。CA II 是肾脏中唯一的胞质同工酶。已发现红细胞 CA I（ 114800 ）在远端 RTA 中正常。

▼ 种群遗传学

Fathallah 等人（1997）在 24 个患有 CA II 缺乏症的突尼斯家庭中追踪了这种疾病的起源。他们都是10世纪从阿拉伯半岛移民到北非的共同祖先的后裔。

▼ 分子遗传学

文塔等人（ 1990 , 1991 ）对来自Vainsel 等人首次描述的近亲比利时家族的骨硬化症和肾小管酸中毒患者的 CA2 基因进行了测序（1972）并确定了错义突变的纯合性（H107Y; 611492.0004 ）。

罗斯等人（1992）分析了美国家庭中碳酸酐酶 II 缺乏症的分子基础，其中 CA2 缺乏症与临床综合征的关联首先被Sly 等人认识到（1972 年）。发现这 3 个受影响的姐妹是母系遗传的 H107Y 突变（ 611492.0004 ）和父系遗传的剪接位点突变（ 611492.0005 ）的复合杂合子。罗斯等人（1992）表明 H107Y 突变酶的残留活性，在细菌中的表达研究中得到证明，可能解释了该家族受影响成员没有智力低下和相对温和的表型。

胡等人（1992）指出，在报告的 39 例碳酸酐酶缺乏综合征病例中，72% 的患者来自北非和中东国家，其中大多数（如果不是全部）是阿拉伯血统。他们表明，6 个不相关的阿拉伯血统的成员在 CA2 基因（ 611492.0006 ）的内含子 3 中的剪接位点突变中，有 5 个是纯合子，1 个是杂合子。它被称为“阿拉伯突变”，它引入了一个新的 Sau3A1 限制性位点，可用于基于 PCR 的诊断、携带者检测和产前诊断。智力低下和骨骼骨折的相对少见将阿拉伯突变患者的临床病程与 H107Y 突变的美国和比利时患者区分开来。

在Aramaki 等人先前报道的一名 23 岁日本女性中（1993）（家系 A 的“患者 1”）患有碳酸酐酶 II 缺乏症、骨硬化症、肾小管酸中毒、对称性脑钙化和智力低下，Soda 等人（1995）在 CA2 基因的外显子 2 中发现了 Y40X 突变，这是由 TAT 到 TAG 颠换引起的。

苏打水等（1996）在Aramaki 等人之前描述的 2 名不相关的日本患者中发现了 H107Y 突变（1993），双亲都是近亲，患有骨硬化症和肾小管酸中毒以及严重的智力低下。作者指出，日本患者中 H107Y 突变（包括智力迟钝）更严重表达的基础尚不清楚。

胡等人（1997）在患有骨硬化症和智力迟钝或发育迟缓的患者中发现了 7 个 CA2 基因的新突变。除 1 对墨西哥同胞外，所有同胞也有肾小管酸中毒。

Borthwick 等人（2003）描述了 2 个近亲土耳其亲属患有远端 RTA 和骨硬化症。在 1 个亲属的受影响成员中，作者确定了 CA2 基因（ 611492.0008 ）中移码突变的纯合性。作者排除了其他亲属的 CA2 缺陷，其中先证者患有 RTA 和骨硬化症，但他的妹妹仅表现出 RTA 伴感觉神经性听力损失，并且从未发展为骨硬化症。在这个亲属中，Borthwick 等人（2003）发现骨硬化症（ 259700 ）是 TCIRG1 基因（ 604592.0007 ）纯合缺失的结果，而伴有听力损失的远端 RTA（ 267300 ）是 ATP6V1B1 基因纯合突变的结果。192132.0005）。Borthwick 等人（2003 年）得出结论，这两种罕见的隐性疾病的共同遗传在该亲属中产生了 CA2A 缺乏的表型，并评论说该病例说明了亲属中所有受影响成员的临床特征的重要性。