小眼综合征 3; SRY框 2

斯蒂万诺维奇等人（1994）发现 SOX2 基因编码一个 317 个氨基酸的蛋白质。

▼ 基因家族

有关 SOX 基因家族的讨论，请参见 SOX1（ 602148 ）。

▼ 基因结构

Fantes等人的遗传分析（2003）指出单外显子 SOX2 基因位于 SOX2OT 基因（ 616338 ） 的一个内含子中，其转录方向相同。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Stevanovic 等人（1994）将 SOX2 基因分配给染色体 3q26.3-q27。

▼ 基因功能

在发育鸡脊髓时，Bylund 等人（2003）发现 Sox1（ 602148 ）、Sox2 和 Sox3（ 313430 ） 在自我更新的祖细胞中共表达并起到抑制神经元分化的作用。Sox 基因的主动抑制促进了神经祖细胞过早地开始分化。进一步的研究表明，原神经转录因子 neurogenin-2（NEUROG2; 606624 ） 促进神经元分化的能力是基于其抑制 Sox 基因表达的能力，因此表明神经发生受原神经蛋白和抑制蛋白之间的相互作用调节。

赫弗等人（2006）回顾了与眼睛发育相关的 3 个基因 SOX2、OTX2（ 600037 ） 和 PAX6（ 607108 ） 的表达模式和复杂相互作用，指出这些相互作用可以解释这 3 个基因座突变之间的显着表型重叠.

大久保等人（2006）报道说，Sox2 是小鼠味蕾感觉细胞发育所必需的。

诱导多能干（iPS） 细胞可以通过逆转录病毒介导的 4 种转录因子 Oct3/4（ 164177 ）、Sox2、c-Myc（ 190080 ） 和 Klf4（ 602253 ） 的引入以及随后的 Fbx15 选择从小鼠成纤维细胞中产生（ 609093 ） 表达式（高桥和山中，2006 年）。这些 iPS 细胞，以下称为 Fbx15 iPS 细胞，在形态、增殖和畸胎瘤形成方面与胚胎干（ES） 细胞相似；然而，它们在基因表达和 DNA 甲基化模式方面是不同的，并且不能产生成体嵌合体。冲田等人（2007）表明 Nanog（ 607937） 表达导致具有生殖系能力的 iPS 细胞与 Fbx15 iPS 细胞相比具有增加的 ES 细胞样基因表达和 DNA 甲基化模式。这 4 个转基因在 Nanog iPS 细胞中被强烈沉默。

韦尼格等人（2007）孤立证明转录因子 Oct4、Sox2、c-Myc 和 Klf4 可以诱导体细胞基因组表观遗传重编程为胚胎多能状态。与 Fbx15 激活的选择相比（Takahashi 和 Yamanaka，2006），重新激活内源性 Oct4（Oct4-neo） 或 Nanog（Nanog-neo） 基因座的成纤维细胞孤立于饲养细胞生长，表达正常的 Oct4、Nanog 和 Sox2 RNA 和蛋白质水平，在表观遗传上与 ES 细胞相同。的标准，并能够产生可行的嵌合体，有助于生殖系，并在注射到四倍体囊胚后产生可行的晚期妊娠胚胎。4 个因子的转导从 Nanog-neo 中产生的耐药细胞明显多于从 Oct4-neo 成纤维细胞中产生的耐药细胞，但更高比例的 Oct4 选择的细胞具有多能 ES 细胞的所有特征，这表明 Nanog 激活是一个不太严格的标准多能性比 Oct4 激活。

于等人（2007）表明，OCT4、SOX2、NANOG 和 LIN28（ 611043 ） 这 4 个因子足以将人类体细胞重编程为具有胚胎干细胞基本特征的多能干细胞。这些诱导的多能人类干细胞具有正常的核型，表达端粒酶（见602322）活性，表达表征人类 ES 细胞的细胞表面标志物和基因，并保持分化为所有 3 个初级胚层的高级衍生物的发育潜力。

使用 Oct4、Sox2、Klf4 和 Myc，Park 等人（2008）从胎儿、新生儿和成人原代细胞中提取 iPS 细胞，包括从健康研究对象的皮肤活检中分离的真皮成纤维细胞。人类 iPS 细胞在形态和基因表达以及在免疫缺陷小鼠中形成畸胎瘤的能力上类似于胚胎干细胞。公园等人（2008）得出结论，确定的因素可以将人类细胞重新编程为多能性，他们建立了一种方法，可以在培养中建立患者特异性细胞。

增井等人（2007）发现 Sox2 对于维持胚胎干（ES） 细胞的多能性是必不可少的，因为 Sox2 缺失的小鼠 ES 细胞主要分化为滋养外胚层样细胞。然而，Oct-Sox 增强子的激活不需要 Sox2。微阵列分析表明，Sox2 调节影响 Oct3/4 表达的多种转录因子。Oct3/4 的强制表达挽救了 Sox2-null ES 细胞的多能性。增井等人（2007）得出结论，SOX2 通过上游转录因子调节 OCT3/4 表达并维持 ES 多能性。

在爪蟾卵母细胞的研究中，Danno 等人（2008）证明了内源 OTX2 和 SOX2 蛋白与位于 RAX（ 601881 ） 启动子上游约 2 kb 的保守非编码序列（CNS1） 的特异性结合；非洲爪蟾和 HEK93T 细胞中的报告基因分析显示 OTX2 和 SOX2 通过 CNS1 协同激活 RAX 转录。GST pull-down 和 coimmunoprecipitation 分析显示 OTX2 和 SOX2 物理相互作用，并且这种相互作用受到位于 SOX2 HMG 结构域的螺旋 2 和 3 的错义突变的影响（分别为 R74P，184429.0008；L97P，184429.0004），导致诱导减少通过 RAX CNS1 进行转录。丹诺等人（2008）得出结论，OTX2 和 SOX2 蛋白之间的直接相互作用

Stadtfeld 等人（2008）通过使用瞬时表达 Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc 的非整合性腺病毒，从成纤维细胞和肝细胞中生成小鼠 iPS 细胞。这些腺病毒 iPS 细胞表现出重编程细胞的 DNA 去甲基化特征，表达内源性多能性基因，形成畸胎瘤，并在嵌合小鼠中形成多种组织，包括生殖细胞系。Stadtfeld 等人（2008）得出结论，他们的结果提供了强有力的证据，表明插入诱变不是体外重编程所必需的。

冲田等人（2008）孤立报道了没有病毒载体的小鼠 iPS 细胞的产生。将 2 种表达质粒（一种含有 Oct3/4、Sox2 和 Klf4 的 cDNA，另一种含有 c-Myc cDNA）重复转染到小鼠胚胎成纤维细胞中，导致 iPS 细胞没有质粒整合的证据，当移植到小鼠胚胎成纤维细胞时会产生畸胎瘤老鼠并促成了成年嵌合体。冲田等人（2008 年）得出结论，生产无病毒 iPS 细胞（尽管来自胚胎成纤维细胞）解决了 iPS 细胞在再生医学中潜在用途的关键安全问题。

汉娜等人（2009）证明 Oct4、Sox2、Klf4 和 Myc 转录因子的重编程是一个连续的随机过程，其中几乎所有小鼠供体细胞最终都会在持续生长和转录因子表达的情况下产生诱导多能干（iPS） 细胞。对 p53（191170）/p21（116899） 通路的额外抑制或Lin28（ 611043） 的过表达增加了细胞分裂速率并导致 iPS 细胞形成的动力学加速，这与细胞增殖的增加成正比。相比之下，Nanog（ 607937） 过表达以主要与细胞分裂速率无关的方式加速重编程。定量分析定义了不同的细胞分裂速率依赖性和非依赖性模式，用于加速重编程的随机过程，并表明细胞分裂的数量是推动表观遗传重编程为多能性的关键参数。

巴斯等人（2009）表明，在肺和食管鳞状细胞癌中发现的染色体 3q26.33 上的基因组扩增峰包含转录因子基因 SOX2，这是正常食管鳞状细胞发育（ Que et al., 2007 ） 和分化所必需的。和基底气管细胞的增殖（Que 等人，2009 年），并协同诱导多能干细胞，正如Bass 等人总结的那样（2009 年）。巴斯等人（2009）发现，如 RNA 干扰实验所示，SOX2 表达是肺和食管细胞系的增殖和不依赖锚定的生长所必需的。此外，本研究中 SOX2 的异位表达与 FOXE1（ 602617） 或 FGFR2（ 176943 ） 转化永生化的气管支气管上皮细胞。SOX2 驱动的肿瘤表现出鳞状分化和多能性标志物的表达。巴斯等人（2009）得出结论，这些特征将 SOX2 鉴定为肺癌和食管鳞状细胞癌中的谱系存活癌基因。

Yu 等人使用染色质免疫沉淀分析（2009）表明小鼠 Zfp206（ZSCAN10; 618365 ） 和 Oct4 通过启动子结合相互调节 ES 细胞中彼此的表达。小鼠 ES 细胞中 Zfp206 靶点的全基因组图谱将 Zfp206、Oct4 和 Sox2 确定为大型转录调控网络的关键组成部分。Zfp206 通过与 ES 细胞中的启动子结合，选择性地激活或抑制其靶基因的转录。许多相同的基因也受 Oct4 和 Sox2 的调节，它们在大分子复合物中与 Zfp206 共定位并物理相互作用。

武本等（2011）证明 TBX6（ 602427） 依赖的 SOX2 调节决定了轴向干细胞的命运。在野生型小鼠胚胎中，神经原始基因 Sox2 的增强子 N1 在尾部外侧外胚层中被激活，停留在表层的细胞维持 N1 活性并激活神经板中的 Sox2 表达。相比之下，注定要成为中胚层的细胞会激活 Tbx6 并在迁移到近轴中胚层室之前关闭增强子 N1。然而，在 Tbx6 突变胚胎中，增强子 N1 活性持续存在于近轴中胚层区室中，引发异位 Sox2 激活并将近轴中胚层转化为神经管。引入 Tbx6 突变胚胎的增强子 N1 特异性缺失突变阻止了这种 Sox2 激活进入中胚层区室和随后的异位神经管发育，表明 Tbx6 通过增强子 N1 调节 Sox2。Tbx6 依赖性 Wnt3a 抑制（606359）在近轴中胚层室中涉及该调节过程。野生型胚胎中 Sox2 转基因的近轴中胚层特异性错误表达导致异位神经管发育。因此，Takemoto 等人（2011）得出结论，Tbx6 通过使增强子 N1 失活以抑制神经发育来抑制 Sox2，这是从轴向干细胞规范近轴中胚层的必要步骤。

使用免疫沉淀和质谱，Engelen 等人（2011）在小鼠神经干细胞中与表位标记的 Sox2 相互作用的 50 种蛋白质中鉴定出 Chd7（ 608892 ）。反向免疫沉淀和蛋白质下拉实验证实了 Sox2 和 Chd7 之间的直接相互作用。通过短发夹 RNA 敲除 Sox2 或 Chd7 揭示了一组重叠的靶基因。在染色质免疫沉淀实验中对 Sox2 和 Chd7 结合的 DNA 进行测序，并对因 Sox2 或 Chd7 敲低而破坏的基因进行分析，结果表明这两种蛋白质在基因激活中协同作用。恩格伦等人（2011）得出结论，Chd7 是一个重要的 Sox2 辅助因子。

赖斯等人（2013）表明耗尽 MBD3（ 603573 ），MBD3/NURD（核小体重塑和去乙酰化）抑制复合物的核心成员，连同 OSKM（OCT4，164177；SOX2；KLF4，602253；和 MYC，190080）转导和重编程在幼稚的多能性促进条件下，导致确定性和同步的 iPS 细胞重编程（小鼠和人类细胞在 7 天内几乎 100% 的效率）。赖斯等人（2013）表示他们的发现揭示了重编程因子的二分分子功能，用于重新激活内源性多能网络，同时直接招募有效抑制 OSKM 下游靶基因重新激活的 MBD3/NURD 阻遏复合物。随后，后一种相互作用在体内早期植入前发育过程中大量消耗，导致在体外向多能性的随机和长期重编程轨迹。赖斯等人（2013 年）得出结论，他们的确定性重编程方法为剖析分子动力学提供了一个新平台，从而以前所未有的灵活性和分辨率建立多能性。

布马迪等人（2014）发现，Sox2 是小鼠鳞状皮肤肿瘤的癌症干细胞（CSC） 中最上调的转录因子。SOX2 在正常表皮中不存在，但开始在绝大多数小鼠和人类肿瘤前皮肤肿瘤中表达，并且在侵袭性小鼠和人类鳞状细胞癌（SCC） 中继续以异质方式表达。与其他 SCC（其中 SOX2 经常被基因扩增）相比，SOX2 在小鼠和人类皮肤 SCC 中的表达受到转录调节。小鼠表皮中 Sox2 的条件性缺失显着降低了化学诱导的致癌作用后的皮肤肿瘤形成。使用绿色荧光蛋白（GFP） 作为 Sox2 转录表达的报告基因（Sox2-GFP 敲入小鼠），布马迪等人（2014）表明侵袭性SCC中表达SOX2的细胞在肿瘤增殖细胞中大量富集，在连续移植后进一步增加。原发性良性和恶性 SCC 中 SOX2 表达细胞的谱系消融导致肿瘤消退，这与 SOX2 表达细胞在肿瘤维持中的关键作用一致。预先存在的皮肤乳头状瘤和 SCC 中的条件性 Sox2 缺失会导致肿瘤消退并降低癌细胞在移植到免疫缺陷小鼠后增殖的能力，从而支持 SOX2 在调节 CSC 功能中的重要作用。对表达 SOX2-GFP 的 CSC 和 Sox2 缺失后肿瘤上皮细胞的转录谱分析揭示了体内原发性肿瘤细胞中由 SOX2 调节的基因网络。布马迪等人（2014）证明 SOX2 通过标记和调节皮肤肿瘤起始细胞和 CSC 的功能，在原发性皮肤肿瘤的肿瘤起始和进展之间建立了一个连续统一体。

Chassaing 等人使用染色质免疫沉淀分析（2016）发现 Sox2 与小鼠 Ptch1（ 601309 ） 基因的内含子 15 内的序列结合。抑制斑马鱼中的 sox2 表达上调 pch1 表达并导致眼睛和视网膜大小减小。斑马鱼中 ptch1 的敲除也导致眼部缺陷，包括眼睛尺寸减小。斑马鱼中 ptch1 蛋白的减少导致 SHH 信号过度活跃。

张等人（2019）发现人类 L3MBTL3（ 618844 ） 优先结合 SOX2 中的单甲基化 lys42 并调节 SOX2 蛋白的稳定性，该蛋白对人类 PA-1 畸胎癌细胞中 LSD1（KDM1A; 609132 ） 和 PHF20L1 的丢失敏感。L3MBTL3 还与CRL4 泛素 E3 连接酶复合物的亚基DCAF5（ 603812 ） 相互作用（参见 CUL4A， 603137），并合作靶向甲基化 SOX2 进行多泛素化依赖性蛋白水解。同样，L3mbtl3 与 Sox2 相互作用并使小鼠胚胎干（ES） 细胞中的 Sox2 蛋白不稳定。L3mbtl3 的丢失稳定了 Sox2 并恢复了 Lsd1 或 Phf20l1 敲低小鼠 ES 细胞的自我更新和多能性。甲基化的 Sox2 是小鼠 ES 细胞中 Lsd1 的关键靶点，而且似乎 lys42 和 lys117 的甲基化对于 Lsd1 维持小鼠 ES 细胞的自我更新和多能性很重要。诱导小鼠 ES 细胞分化增强了 Sox2 的蛋白水解降解，这也取决于 Sox2 中 lys42 和 lys117 的甲基化。

▼ 生化特征

低温电子显微镜

多多诺瓦等人（2020）报道了 SOX2 的 DNA 结合结构域及其与核小体结合的紧密同源物 SOX11（ 600898 ） 的低温电子显微镜结构。结构表明，SOX 因子可以在超螺旋位置 2 处结合并局部扭曲 DNA。这些因子还促进末端核小体 DNA 从组蛋白八聚体上脱离，从而增加 DNA 的可及性。SOX 因子与核小体的结合还可导致组蛋白 H4 的 N 末端尾部重新定位（参见602822），包括残基 lys16。多多诺瓦等人（2020）推测这种重新定位与高阶核小体堆叠不相容，高阶核小体堆叠涉及 H4 尾与相邻核小体的接触。多多诺瓦等人（2020）得出结论，维持多能性的先驱转录因子可以利用结合能来启动染色质开放，从而促进核小体重塑和随后的转录。

▼ 分子遗传学

奇塔亚特等人（1996）和马累等人（2002 年）在 3 名患有临床无眼症和小眼症的无关个体中发现了涉及 3q27 的体质缺失。德里格斯等人（1999）和Kurbasic 等人（2000 年）报道了 2 名患有严重双侧小眼症和小眼症/临床无眼症的患者中涉及 3q27 的从头明显平衡的相互易位。在Drrigers 等人报道的女婴中（1999 年）患有孤立的双侧临床无眼症和新发 t（3;11）（q27;p11.2），Fantes等人（2003）在 3q 断点处发现了一个亚微观缺失。此删除包含 SOX2。随后的 SOX2 突变分析在 35 名具有临床无眼炎和其他特征（MCOPS3; 206900 ） 的个体中的 4 名（11%） 中确定了 SOX2（ 184429.0001 - 184429.0003 ） 的从头截断突变。两只眼睛在所有病例中都受到影响，并具有已确定的突变。在每种情况下，突变都以杂合状态存在；每个 SOX2 突变个体的父母都具有正常的 SOX2 序列。

拉格等人（2005）报道了 4 名双侧无眼/小眼病患者和 SOX2 从头杂合突变，包括错义突变（ 184429.0004 ） 和 3 个移码突变。

在一名患有双侧临床无眼症的 12 岁女孩中，Hagstrom等人（2005）确定了 SOX2 基因（ 184429.0005 ） 中无义突变的杂合性。

Zenteno 等人11 个月大的墨西哥女孩患有双侧临床无眼症、轻度面部畸形和发育迟缓（2005）确定了 SOX2 基因中 20 bp 缺失的杂合性（70del20; 184429.0010 ）。

威廉姆森等人（2006）在 3 名无关的小眼症和食管闭锁患者中发现了 SOX2 基因的杂合功能丧失突变：Rogers（1988）报告的原始患者被发现具有包含 SOX2 基因的 2.7-Mb 缺失（ 184429.0006 ） ; Petrackova等人描述的男婴（2004）被发现有一个无义突变（184429.0007）；新报道的一名女婴被发现有错义突变（184429.0008）。

Faivre 等人在一名患有双侧临床无眼球症的女婴中，睑裂非常狭窄，伴有粘连、小头畸形和精神运动迟缓（ 206900 ）（2006）确定了 SOX2 基因中错义突变的杂合性（ 184429.0009 ）。未受影响的母亲也被发现是突变的杂合子。母亲体内的限制性内切酶消化产物总是低于先证者，这与由于体细胞嵌合导致母亲体内突变等位基因水平较低一致。早期妊娠因严重脑积水而终止；胎儿检查发现左侧隐眼、双侧临床无眼球和多发性脑部异常。

Zenteno 等人（2006）报道了患有食管闭锁和不协调的眼表型的男性单卵双胞胎，他们在其中发现了 SOX2 基因中 70del20 突变的杂合性。其中一名婴儿患有单侧临床无眼症，而另一名婴儿的眼球正常；作者表示，这是首例报道的 SOX2 突变导致单侧眼部缺陷的病例，也是首例因无眼症而不一致的单卵双胞胎。

凯尔伯曼等人（2006）筛选了 235 名先天性下丘脑-垂体疾病先证者的 SOX2 基因突变，并确定了 6 名患有临床无眼症或小眼症的患者，这些患者具有杂合从头突变（参见例如，184429.0001、184429.0010和184429.0011 ） ，以及 2名患有遗传杂合突变的双侧视神经发育不全（见184429.0012和184429.0013）。除了双侧眼部缺陷外，所有 SOX2 突变的患者都有各种相关异常，包括垂体前叶发育不全和促性腺激素性性腺功能减退、影响胼胝体和内侧颞叶结构的可变缺陷、下丘脑错构瘤、学习困难、感觉神经性听力损失和食管闭锁。

在 2 名女性同胞中，其中 1 名曾由Menetrey 等人报道过（2002），Chassaing 等人（2007）确定了 SOX2 基因中 17 bp 缺失的杂合性（ 184429.0014 ）。同胞因无眼症而不一致。查辛等人（2007）得出结论，SOX2 单倍体不足可导致从正常眼睛到无眼症的可变眼表型。

凯尔伯曼等人（2008）确定了 3 名患有严重眼部缺陷和垂体异常的患者，这些患者接受了 SOX2 突变筛查；Male 等人描述了一名患者（2002 年）。所有 3 个都含有杂合 SOX2 突变：包含整个基因的缺失、基因内缺失（70_89del; 184429.0010 ），以及导致反式激活受损的 DNA 结合域内的新无义突变。凯尔伯曼等人（2008）表明人类 SOX2 可以抑制 β-连环蛋白（ 116806） 驱动的报告基因在体外表达，而突变的 SOX2 蛋白不能有效地抑制这种活性。他们还表明，SOX2 在整个人类大脑中都有表达，包括发育中的下丘脑，以及 Rathke 囊、发育中的垂体前叶和眼睛。凯尔伯曼等人（2008）得出结论，未能抑制 Wnt（参见164820）-β-连环蛋白途径可能是与 SOX2 中功能丧失突变的影响相关的潜在致病机制之一。

在 2 名患有双侧临床无眼症/小眼症和脑异常的姐妹中，Schneider 等人（2008）确定了 SOX2 基因中 1-bp 缺失的杂合性（ 184429.0015 ）。未受影响的母亲外周血和颊细胞 DNA 缺失的信号减弱，证实了体细胞嵌合；在外祖父母中未发现该突变。施耐德等人（2008 年）指出，这是一个家庭的第三份报告，其中一位未受影响的马赛克母亲将双侧临床无眼症传染给 2 名女性后代（参见Faivre 等人，2006 年和Chassaing 等人，2007 年）。

在一名 6 个月大的意大利男孩中， Pedace 等人分别患有与小阴茎相关的右眼和左眼临床无眼炎和严重的小眼炎（2009）分析了 SOX2 基因并确定了 2-bp 插入的杂合性（ 184429.0016 ）。在该患者中未检测到下丘脑-垂体轴的形态学或功能异常，这表明 SOX2 可能对男性生殖器发育有直接影响。

Numakura 等人对一名患有双侧临床无眼炎、促性腺激素性性腺功能减退症、癫痫发作、痉挛性双瘫和智力障碍的 21 岁日本男性进行了研究，他的 HESX1 基因（601802） 突变呈阴性（2010）确定了 SOX2（L82X; 184429.0017 ） 中无义突变的杂合性。该患者还患有牙齿异常，包括多颗多生阻生牙和乳牙持续存在。尽管 SOX2 在牙齿发育中的作用尚不清楚，但作者认为多生牙是 SOX2 无眼综合征的眼外症状。

阿拉佐格鲁等人（2011）报道了 2 例不相关的双侧临床无眼炎患者和与 SOX2 单倍体不足相关的早发性非进展性垂体肿瘤，这是由于 1 例患者染色体 3q26 上包含 SOX2 的 731-kb 缺失的杂合性和 SOX2 无义突变（F48X; 184429.0018 ）在另一个。阿拉佐格鲁等人（2011）指出，这是 SOX2 单倍体不足首次与垂体瘤的产生有关。

在 2 名患有小眼症的同胞中，其中 1 人也有内分泌异常，他们的母亲被诊断为特发性促性腺激素性性腺功能减退症（见147950），但没有其他畸形特征和正常的眼科检查，Stark 等人（2011）确定了 SOX2（ 184429.0019 ）中 1-bp 缺失的杂合性。母亲的测序结果表明可能存在镶嵌现象。

▼ 基因型/表型相关性

施耐德等人（2009 年）筛选了 51 名患有临床无眼病和/或小眼病的无关患者的 SOX2 基因，并在其中 10 名患者中发现了杂合 SOX2 突变，其中包括 3 名复发性 20 bp 缺失的患者（70del20；184429.0010）。对所有报告的 SOX2 突变患者的分析表明潜在的基因型/表型相关性，错义变化通常导致不太严重的眼部缺陷。

▼ 动物模型

董等人（2002 年）确定了 2 个等位基因小鼠突变体，“轻外套和盘旋”（Lcc）和“黄色潜水艇”（Ysb），它们表现出听力和平衡障碍。Lcc/Lcc 小鼠完全失聪，而 Ysb/Ysb 小鼠听力严重受损。基尔南等人（2005）报道 Lcc/Lcc 小鼠的内耳未能建立前感觉域，毛细胞和支持细胞均未分化，导致严重的内耳畸形，而 Ysb/Ysb 小鼠的感觉上皮发育异常，杂乱无章，更少的毛细胞。这些表型是由于转录因子 Sox2 的缺失（在 Lcc 突变体中）或表达减少（在 Ysb 突变体中），特别是在发育中的内耳中。基尔南等人（2005）表明 Sox2 继续在缺乏 Math1（ 601461 ） 的小鼠的内耳中表达，这是毛细胞分化所必需的基因，而在 Lcc 突变体中不存在 Math1 表达，这表明 Sox2 在 Math1 的上游起作用。

费里等人（2004 年）开发的小鼠缺乏一个 Sox2 等位基因，而另一个 Sox2 等位基因缺失了一个神经细胞特异性增强子。这些复合杂合子天生就有脑畸形和神经细胞病理学，它们在成体神经干/祖细胞中表现出增殖缺陷。

塔拉诺瓦等人（2006 年）在小鼠中产生了一系列 Sox2 突变的基因剂量等位基因。突变小鼠具有一系列眼睛表型，其严重程度与神经视网膜祖细胞中 Sox2 的表达水平直接相关。具有条件消融的 Sox2 的视网膜祖细胞失去了增殖和最终分化的能力。由于异常的神经祖细胞分化，神经视网膜中 Sox2 正常表达低于 40% 的小鼠表现出可变的小眼症。此外，Taranova 等人（2006）发现 Sox2 调节 Notch1（ 190198） 在视网膜祖细胞中以浓度依赖性方式发出信号。他们得出结论，SOX2 剂量的精确调节对于视网膜祖细胞分化的时间和空间调节至关重要。

凯尔伯曼等人（2006 年）产生了针对 Sox2 靶向破坏的杂合子小鼠。突变小鼠没有表现出眼睛缺陷，但表现出垂体前叶发育异常，生长激素、促黄体激素和促甲状腺激素水平降低，突变雄性小鼠的生育能力受损。凯尔伯曼等人（2006）得出结论，Sox2 是小鼠下丘脑垂体和生殖轴正常发育所必需的。

泰等人（2008）证明在小鼠 Nanog（ 607937 ）、Oct4（ 164177 ） 和 Sox2 基因的氨基酸编码序列中存在许多天然存在的 miRNA 靶标。所分析的一些小鼠靶标不包含 miRNA 种子，而另一些则跨越外显子-外显子连接或在人类和恒河猴基因组中不保守。miRNA134（ 610164 ）、miRNA296（ 610945 ）） 和 miRNA470，在视黄酸诱导的小鼠胚胎干细胞分化中上调，以各种组合靶向每种转录因子的编码序列，导致分化的小鼠胚胎干细胞特征的转录和形态学变化，并产生新的表型. 预测靶点的沉默突变消除了 miRNA 活性，阻止了相应基因的下调，并延迟了诱导的表型。泰等人（2008）得出结论，他们的发现证明了编码序列定位的 miRNA 靶标的丰富性，其中一些可能是物种特异性的，并支持一种增强模型，即动物 miRNA 通过可以驻留在 3 素数之外的靶标对 mRNA 进行控制。未翻译区域。

▼ 等位基因变体（ 19 个示例）：

.0001 小眼症，综合征 3
SOX2、GLN177TER
在 2 名患有双侧临床无眼症和相关特征的男性患者（MCOPS3; 206900 ） 中， Fantes等人（2003）确定了 SOX2 基因中从头 529C-T 转换的杂合性，导致终止变化，gln177 停止（Q177X）。一名受影响的男性在双侧眶尖处有一小块残留物；他还患有小头畸形、隐睾症、小阴茎、感觉神经性耳聋和学习困难（可能是由于细菌性脑膜炎）。另一名患者有尿道下裂、肌张力减退、运动发育迟缓和高热惊厥。

在一名患有双侧临床无眼症的 18 岁男性中，Kelberman 等人（2006）确定了 SOX2 基因中从头 Q177X 突变的杂合性。在婴儿期，患者出现轻度面部畸形，前额突出，鼻孔和人中异常，小阴茎伴双侧隐睾，神经发育迟缓，肌张力减退伴异常运动。身材矮小导致 ​​9 岁时进行内分泌评估，最终诊断为促性腺激素缺乏伴完全性促性腺激素性性腺功能减退症。

.0002 小眼症，综合征 3
SOX2、GLU93TER
Fantes 等人在一名患有右眼临床无眼症、左眼小眼症和硬质角膜（MCOPS3; 206900 ） 以及近端肌病的女性患者中（2003）发现了 SOX2 基因的从头杂合 glu93 终止（E93X） 突变。该患者智力正常。

.0003 小眼症，综合征 3
SOX2、SER83TER
Fantes 等人在一名患有右眼临床无眼炎、左眼持续性瞳孔膜小眼炎、痉挛性双瘫、学习困难和癫痫发作（MCOPS3; 206900 ）的女性患者中（2003）在 SOX2 基因中发现了一个从头杂合的 ser83-to-stop（S83X） 突变。

.0004 小眼症，综合征 3
SOX2、LEU97PRO
Ragge 等人在一名患有右眼小眼球症、硬质角膜和缺损、左眼硬质角膜和无晶状体、轻度学习障碍和癫痫发作（MCOPS3; 206900 ）的 6 岁女孩中（2005）确定了 SOX2 基因中从头 290T-C 转换的杂合性，导致蛋白质高度保守的 HMG 框中的 leu97 到 pro（L97P） 取代。预计该突变会导致功能丧失。

在爪蟾细胞的研究中，Danno 等人（2008）证明 L97P 突变影响了 SOX2 和 OTX2（ 600037 ） 蛋白之间的物理相互作用，并减少了 RAX（601881） 转录的诱导，RAX（ 601881 ） 是另一个参与眼睛发育的基因。野生型 SOX2 与 RAX 启动子上游 2 kb 的保守非编码序列有效结合，但 L97P 突变体 SOX2 没有。

.0005 小眼症，综合征 3
SOX2、GLN155TER
在一名患有双侧临床无眼症、轻度双侧感音神经性听力损失和整体发育迟缓（MCOPS3; 206900 ）的 12 岁女孩中， Hagstrom等人（2005）确定了 SOX2 基因中从头 463C-T 转换的杂合性，预测 gln155 到 ter（Q155X） 替换。

.0006 小眼症，综合征 3
SOX2，德尔
在最初由Rogers（1988）报道的患有双侧临床无眼症、食管闭锁和尿道下裂（MCOPS3; 206900 ）的患者中，Williamson 等人（2006）确定了包含 SOX2 基因的 2.7-Mb 缺失的杂合性，从 RP11-145M9 延伸到 RP11-296J4，并与隐秘易位 t（3,7）（q28;p21.3） 相关。染色体 3q 上的缺失和易位断点相距超过 8.6 Mb，并且这两种染色体重排都是从头发生的。

.0007 小眼症，综合征 3
SOX2、GLN55TER
在一名患有双侧临床无眼症、食管闭锁、左肾重复和明显的精神运动延迟（MCOPS3; 206900 ） 的男婴中，最初由Petrackova 等人报道（2004），威廉姆森等人（2006 年）确定了 SOX2 基因中 163C-T 转换的杂合性，导致 gln55-to-ter（Q55X） 取代产生在 HMG 结构域内截短的蛋白质，因此没有 DNA 结合或反式激活活性。在任一亲本中均未发现该突变。

.0008 小眼症，综合征 3
SOX2, ARG74PRO
在一名患有极端双侧小眼和食管闭锁的女婴（MCOPS3; 206900 ） 中，Williamson 等人（2006）确定了 221G-C 颠换的杂合性，导致 arg74 到 pro（R74P） 替换。作者指出，R74 位于 HMG 结构域内，在所有已知的 SOX2 基因中是不变的，在所有人类 SOX B 组基因中都是保守的。在任一亲本中均未发现该突变。

在爪蟾细胞的研究中，Danno 等人（2008）证明 R74P 突变影响 SOX2 和 OTX2（ 600037 ） 蛋白之间的物理相互作用，并减少 RAX（601881） 转录的诱导，RAX（ 601881 ） 是另一个参与眼睛发育的基因。野生型 SOX2 与 RAX 启动子上游 2 kb 的保守非编码序列有效结合，但 R74P 突变体 SOX2 没有。

.0009 小眼症，综合征 3
SOX2、ASN46LYS
Faivre 等人在一名患有双侧临床无眼球症的女婴中，睑裂非常狭窄，伴有粘连、小头畸形和精神运动迟缓（MCOPS3; 206900 ）（2006）确定了 SOX2 基因中 138T-G 颠换的杂合性，导致 asn46-to-lys（N46K） 取代预计会改变 HMG 框结构域中的关键残基。未受影响的母亲也被发现是突变的杂合子。母亲体内的限制性内切酶消化产物总是低于先证者，这与由于体细胞嵌合导致母亲体内突变等位基因水平较低一致。早期妊娠因严重脑积水而终止；胎儿检查发现左侧隐眼、双侧临床无眼球和多发性脑异常。

.0010 小眼症，综合征 3
SOX2, 20-BP DEL, NT70
在一名 11 个月大的墨西哥女孩中，患有双侧临床无眼症、轻度面部畸形和发育迟缓（MCOPS3; 206900 ），Zenteno 等人（2005 年）确定了 SOX2 基因第 70 位核苷酸（70del20）处 20 bp 缺失的杂合性，导致 HMG 框上游移码和下游 65 个密码子的提前终止信号。作者指出，被删除的片段两侧是短的 GGCGGC 重复序列，这表明滑链错误修复是缺失的起源。

Zenteno 等人在患有眼部缺陷、食管闭锁和生殖器异常的男性同卵双胞胎中（2006）确定了 SOX2 基因中 70del20 突变的杂合性。两名婴儿都有气管食管瘘，但表现出不一致的表型：一对双胞胎有左侧临床无眼症和双侧隐睾，而另一名有正常的眼球，右侧睑裂变窄，没有生殖器异常。作者表示，这是首例报道的 SOX2 突变导致单侧眼部缺陷的病例，也是首例因无眼症而不一致的单卵双胞胎。

Kelberman 等人22 岁女性患有左侧临床无眼症和右侧小眼症、学习困难和原发性闭经（2006）确定了 SOX2 基因中从头 70del20 突变的杂合性。脑部 MRI 显示小蝶鞍的垂体发育不全异常，左眼和视神经缺失。突变蛋白的功能分析显示核定位、DNA 结合和转录激活受损。

凯尔伯曼等人（2008）在一名出生时患有双侧无眼症的 14.5 岁女孩中发现了这种缺失（70_89del）。脑部 MRI 显示鞍上区蛛网膜囊肿，垂体脚右偏。她后来发展为促性腺激素缺乏症，基础促性腺激素浓度低，对促性腺激素释放激素（GNRH; 152760 ） 刺激反应差。没有学习困难的证据。

在患有双侧临床无眼症或严重小眼症的女孩和 2 名男孩中，Schneider 等人（2009）确定了 SOX2 基因中的 70del20 突变。3例患者均有发育迟缓。神经影像学检查显示 2 岁女孩灰质瘤错构瘤，其他 2 例患者正常；没有人有垂体异常。这2名男孩表现出生殖器异常，包括小阴茎、隐睾和包皮粘连。在 2 名男孩中看到的其他特征包括 1 名患者的心脏杂音和 2-3 脚趾并指、热性惊厥和轻度漏斗胸。女孩有一个同父异母的姐姐，患有单侧临床无眼症和智力低下。

.0011 小眼症，综合征 3
SOX2，1-BP INS，60G
在一名患有双侧临床无眼症的 13 岁女孩中，学习困难、痉挛性双瘫和食管闭锁病史（MCOPS3; 206900 ），先前由Morini 等人报道（2005），Kelberman 等人（2006）确定了 SOX2 基因中 1-bp 插入（60insG）的杂合性，预计会导致密码子 95 处的截断，从而完全去除 HMG 框。盆腔超声显示小卵巢和婴儿子宫，提示诊断为促性腺功能减退症。脑部 MRI 显示海马异常伴垂体前叶发育不全、下丘脑错构瘤、胼胝体小、白质普遍减少和视神经缺失。突变蛋白的功能分析显示核定位、DNA 结合和转录激活受损。

.0012 视神经发育不全和中枢神经系统异常
SOX2, GLY130ALA
Kelberman et al.在一名 11 岁的女孩中，有眼球运动、严重视力障碍、双侧视神经发育不全、发育迟缓、身材矮小和痉挛性双瘫（见206900）（2006）确定了 SOX2 基因中 389G-C 颠换的杂合性，导致 gly130 到 ala（G130A） 取代。脑部 MRI 显示透明隔缺失、双侧视神经发育不全、双侧裂脑、右脑孔囊肿、垂体前叶和后叶正常。一个兄弟在 11 岁时死于脑水肿。该突变遗传自她表型正常的父亲。在 100 条对照染色体中未发现该突变。

.0013 视神经发育不全和中枢神经系统异常
SOX2, ALA191THR
Kelberman 等人在一名出生时出现低血糖并注意到有流动性眼球运动和双侧视神经发育不全的 2 岁女孩中（见206900）（2006）确定了 SOX2 基因中 571G-A 转换的杂合性，导致 ala191 到 thr（A191T） 取代。脑部 MRI 显示透明隔缺失、视交叉小、漏斗部缺失、垂体前叶严重发育不全、异位或垂体后叶未降。内分泌评估显示生长激素、促甲状腺激素和促肾上腺皮质激素缺乏。该突变遗传自她表型正常的父亲。在 100 条对照染色体中未发现该突变。

.0014 小眼症，综合征 3
SOX2，17-BP DEL，NT70
在 2 名患有小眼综合征的女性同胞（MCOPS3; 206900 ） 中，其中 1 名先前由Menetrey 等人报道过（2002），Chassaing 等人（2007）确定了 SOX2 基因中 17 bp 缺失（70del17）的杂合性，预计会导致移码，导致密码子 66 处的过早终止信号。第一个同胞患有双侧无眼炎和食管闭锁。在母亲随后的怀孕期间，胎儿在超声上显示严重且进行性的三脑室脑积水，妊娠被中断。尸检显示 Sylvian 导水管狭窄，胼胝体发育不全，但眼长与年龄相适应，外部和显微镜检查正常。发现母亲的突变具有生发嵌合体，估计约为 3%。

.0015 小眼症，综合征 3
SOX2，1-BP DEL，551C
在 2 名患有双侧临床无眼症/小眼症和脑异常（MCOPS3; 206900 ） 的姐妹中，Schneider 等人（2008）确定了 SOX2 基因中 1 bp 缺失（551delC） 的杂合性，预计会导致移码和过早终止，从而导致蛋白质无功能。未受影响的母亲有 2 个健康的年龄较大的孩子，发现外周血和颊细胞 DNA 缺失的信号减弱，证实了体细胞嵌合体；在外祖父母中未发现该突变。

.0016 小眼症，综合征 3
SOX2，2-BP INS，59GG
在一名 6 个月大的意大利男孩中， Pedace 等人分别患有与小阴茎相关的右眼和左眼临床无眼炎和严重的小眼炎（MCOPS3; 206900 ）（2009）确定了 SOX2 基因中从头 2 bp 插入（60insGG） 的杂合性，导致移码导致过早终止密码子，预计会导致 94% 的编码蛋白质丢失。该突变未在患者未受影响的第二代表亲父母或未受影响的双卵双胞胎中检测到，并且在 200 条对照染色体中未发现。该患者的重复内分泌评估和脑部 MRI 未发现下丘脑-垂体轴的任何形态或功能异常。

.0017 小眼症，综合征 3
SOX2、LEU82TER
Numakura 等人对一名患有双侧临床无眼症、促性腺激素性性腺功能减退症、癫痫发作、痉挛性双瘫、智力残疾和牙齿异常（包括多颗多生阻生牙）的 21 岁日本男性进行了研究（2010）确定了 SOX2 基因中 245T-A 颠换的杂合性，导致 leu82-to-ter（L82X） 取代，预计会产生在 HMG 结构域内截短的蛋白质，该蛋白质将缺乏 DNA 结合和反式激活活性。患者的母亲没有携带突变；无法获得父亲的 DNA。

.0018 小眼症，综合征 3
SOX2, PHE48TER
在一名出生时患有双侧临床无眼症的男婴中，被转诊进行小阴茎评估（MCOPS3; 206900 ），Alatzoglou 等人（2011）确定了 SOX2 基因中 143TC-AA 变化的杂合性，导致 phe48-to-ter（F48X） 替代，预计会产生缺乏大部分 HMG 结构域和 C 末端结构域的截短蛋白。父母的DNA无法获得。与野生型蛋白的核定位相比，转染的 HEK293T 细胞的免疫染色主要显示突变体的细胞质定位，荧光素酶表达研究显示，F48X 突变体的基础报告活性仅激活 1.59 倍，而野生型增加了 3.31 倍. 此外，突变体未能抑制β-连环蛋白（116806 ） 体外转录活性，而野生型 SOX2 显着降低了转录活性。17 个月大时的检查显示阴茎长度为 2.5 厘米，阴囊发育不全，在阴囊囊中可触及睾丸高 0.5 至 1.0 毫升。内分泌评估显示低 IGF1（ 147440 ），并且对 3 周 hCG 测试的睾酮反应与促性腺激素性性腺功能减退症一致。17 个月大时的 MRI 显示垂体肿块，囊性成分延伸至鞍上区，新生儿期的 MRI 检查显示该肿块已出现在那个阶段。32 个月大时的 MRI 随访显示肿块大小仅适度增加。

.0019 小眼症，综合征 3
SOX2，1-BP DEL，837C
在一名患有双侧临床无眼症和内分泌异常（MCOPS3; 206900 ）的 8 岁男孩及其仅患有单侧小眼炎的妹妹中，Stark 等人（2011）确定了 SOX2 基因中 1-bp 缺失（837delC） 的杂合性，预计会导致移码和添加 90 个异常 C 末端残基（Gly208AlafsTer91）。男孩在婴儿期有短暂的生长和生长激素障碍，但没有畸形，睾丸下降，阴茎正常；随后他的生长恢复正常，垂体功能在年度监测中也正常。1 岁时的脑部 MRI 显示没有眼部残余和视神经缺失，胼胝体完整，垂体正常，但右侧海马发育不良。他 8 个月大的妹妹有左侧小眼球炎和一个大的左侧视网膜缺损，但没有相关的异常或畸形特征。他们的母亲，他们在 18 岁时被评估为原发性闭经和第二性征发育受限，被诊断为孤立性低促性腺激素性腺功能减退症，嗅觉正常，无畸形，眼科检查正常。母亲淋巴细胞 DNA 的测序结果显示突变的存在，但与她的孩子相比水平较低，这表明可能存在嵌合现象。未受影响的父亲的测序结果正常。