BRAF/MEK抑制剂组合有望成为下一个“广谱抗癌神器”！

截止目前，美国食品药品监督局（FDA）批准的“不限癌种”的“广谱抗癌药”一共有4款。包括默沙东公司的帕博利珠单抗，Loxo Oncology公司和拜耳公司联合开发的首个口服TRK抑制剂拉罗替尼，罗氏公司的第一个“不限癌种”疗法，也是TRK抑制剂恩曲替尼，以及Loxo Oncology公司的RET抑制剂塞尔帕替尼（表1）

表1：当前FDA获批的“广谱抗癌药”

虽被冠名“广谱抗癌药”，但并不是说它可以治疗所有癌症，也不是说可以治愈癌症，而是相比之前的抗癌药通常只适用于特定部位/器官的肿瘤而言，“广谱抗癌药”是根据生物标记物筛选出来合适的患者，从而可以覆盖更多组织类型的肿瘤。虽然靶向同一信号通路的“广谱抗癌药”在不同的组织中会表现出非常大的疗效差异，但是它们的成功，让基于跨越多种组织类型的生物标志物开发的创新疗法成为抗癌疗法开发的崭新方向！

半分钟读全文

• 在《柳叶刀·肿瘤》发表的研究中，BRAF/MEK抑制剂组合用于治疗携带BRAF V600E突变的胆管癌患者。结果显示，在中位随访时间为10个月时，研究人员评估的总缓解率达到51%。

• 在《临床肿瘤学杂志》发表的研究中，这一组合治疗携带BRAF V600E的多种经治癌症患者。结果表明，这些患者的确认ORR达到38%，无进展生存期为11.4个月。

• 在目前批准的适应症之外，值得对BRAF V600E突变的肿瘤进行进一步研究。

近日，靶向BRAF信号通路的组合疗法达拉菲尼（dabrafenib，Tafinlar）+曲美替尼（trametinib，Mekinist）在包括多种癌症类型患者的两项临床试验中均获得了积极的结果。这两项临床试验结果分别发表在《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）和《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上。阳性结果显示出新的希望，未来可能会有更多类型的癌症患者可以从靶向BRAF信号通路的治疗策略中获益。

针对BRAF V600E突变胆管癌的研究

达拉菲尼是一款BRAF抑制剂，而曲美替尼是一款MEK1/2抑制剂。当两种药物同时使用时，抗击癌症的效果比单独使用其中一种要好。

胆管上皮癌患者在以吉西他滨为基础的化疗后若出现疾病进展，急需更有效的治疗方案。而在胆管肿瘤中约有5%的患者有BRAF基因突变。基于此，研究人员通过这项研究以评估达拉菲尼和曲美替尼联合疗法对有BRAF V600E突变的胆管癌患者的安全性和有效性。

1. 研究方法

该研究是正在进行的2期开放标签的单臂、多中心的罕见肿瘤学不可知性研究（ROAR）篮子试验（Basket Trial）的一部分，ROAR针对BRAF V600E突变的罕见癌症患者。上篇我们讲到雨伞试验时提到过对应的篮子试验，简单来讲，某种靶点明确的药物就是一个篮子， 将带有相同靶基因的不同癌种放进一个篮子里进行研究就是篮子试验，其本质就是一种药物应对不同的肿瘤。

入组要求：≥18周，BRAF V600E突变的、不可切除的、转移性的、局部晚期或者复发的胆管癌，ECOG状态评分0-2，曾接受过系统治疗。

所有入组患者给予口服达拉菲尼 150mg，每日两次，口服曲美替尼 2mg，每日一次，直到疾病进展或者无法忍受治疗。

主要终点是总缓解率（overall response rate, ORR），由RECIST1.1在意向治疗可评估人群中确定。该人群包括所有入组患者，无论是接受了治疗可评估的患者（比如已开始进展，开始接受新抗癌治疗，撤出试验，死亡，病情稳定持续6周或更长时间，或者进行了两次或更多次基线后评估）。

2. 研究结果

2014年5月12日至2018年7月18日，43位携带有BRAF V600E突变的胆管癌患者入组接受治疗，治疗结果可评估。中位随访时间10个月（IQR 6-15）。研究者评估的总缓解率达到了51%（22/43）（95% CI，36–67）。

3. 不良事件

不良事件方面，最常见的3级及以上不良事件是&γ;-谷氨酰转移酶升高（12%）。有17位患者（40%）有严重不良事件，9位患者（21%）有治疗相关的严重不良事件，最常见的是发热（19%）。没有报告治疗相关死亡。

NCI-MATCH研究子协议H试验

另一项研究是NCI-MATCH平台试验的子协议H（EAY131-H），研究达拉菲尼和曲美替尼联合治疗携带BRAF V600E突变的实体瘤、淋巴瘤或者多发性骨髓瘤患者的有效性和安全性。EAY131-H是一项开放标签的单臂试验。黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌被排除在外。

1. 患者与方法

入组患者口服达拉菲尼150mg，每日2次，曲美替尼 2mg，每日1次。直到疾病进展或者不可忍受的毒性。主要终点是客观反映率（objective response rate, ORR）；次要终点包括无进展生存期（PFS），6个月PFS，总生存期（OS）。

2.研究结果

35位患者入组，29位患者按照方案进行疗效评估。中位年龄59，45%的患者接受了3线以上的治疗。

结果显示，ORR为38%（90% CI, 22.9%-54.9%），PFS 11.4个月（90% CI，8.4-16.3 months）。在7种不同的肿瘤类型中观察到了反应。7位患者持续反应时间超过12个月，其中4为患者甚至超过了24个月。其余8位患者PFS大于6个月。中位OS达到 28.6个月。

多种类型癌症患者接受组合疗法治疗后的PFS和OS

多种类型癌症患者接受组合疗法治疗后产生的缓解情况

研究报告的不良事件均与达拉菲尼和曲美替尼之前研究中报告的一致。

洋葱总结

两项研究都获得了令人鼓舞的效果，而且不良反应均可控。达拉菲尼和曲美替尼这对BRAF/MEK抑制剂组合有望成为下一个“广谱抗癌”的治疗大法！

此外，研究也给了我们新的启示，胆管癌患者应考虑常规进行BRAF V600E突变检测。在目前批准的适应症之外，值得对BRAF V600E突变的肿瘤进行进一步研究。

参考文献：

[1]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（20）30321-1/fulltext

[2]https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.20.00762

[3]https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=2bb7605e3db