NOONAN 综合征样疾病伴生长期头发松散 1

Noonan 综合征样疾病与松散的生长期头发-1（NSLH1）是由染色体 10q25 上的 SHOC2 基因（ 602775 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明

Noonan 综合征样疾病伴生长期头发松散，其面部特征与 Noonan 综合征（ 163950 ）中观察到的相似，包括眼距过大、上睑下垂、睑裂下倾、耳廓低位后角和耳廓过度折叠。此外，患者身材矮小，经常伴有生长激素（GH；见139250）缺乏症；认知缺陷；相对大头畸形；小后颅窝导致 Chiari I 畸形；鼻音; 心脏缺陷，尤其是二尖瓣发育不良和间隔缺损；和外胚层异常，其中最典型的特征是毛发异常，包括容易拔毛、稀疏、稀薄、生长缓慢的毛发（Bertola et al., 2017总结）。

小松崎等人（2010）回顾了 Noonan 综合征、Costello 综合征（ 218040 ）和心面皮肤综合征（CFC; 见115150 ）患者与 SHOC2 基因突变患者的临床表现。他们指出，尽管这些疾病之间存在表型重叠，但在 Noonan、CFC 或 Costello 综合征的突变阳性患者中尚未报告松散的生长期/容易拔毛，这似乎是 SHOC2 突变阳性患者的一个显着特征。

Noonan 综合征样头发松散的遗传异质性

NSLH2（ 617506 ）是由染色体 2p23 上的 PPP1CB 基因（ 600590 ）突变引起的。

▼ 临床特征

托斯蒂等人（ 1991 , 1997 ）报道了 2 名无血缘关系的儿童生长期头发松散与 Noonan 综合征有关（见163950）。马赞蒂等人（2003）重新研究了这些孩子并描述了第三个无关的孩子。所有 3 名儿童均身材矮小，面部表型相同，大头畸形，脑脊液空间扩大，颈部短，皮肤多余，严重的生长激素缺乏，轻度精神运动迟缓伴注意力缺陷/多动障碍，其中 2 名肺根轻度扩张，以及外胚层异常的独特组合。皮肤通常是深色和无毛的。头部毛发具有生长期头发松散综合征的特征（600628）。头发很容易拔，稀疏，稀薄，生长缓慢，通常呈银白色。马赞蒂等人（2003）表明这些儿童的疾病不同于 Noonan 综合征。

Cordeddu 等人（2009 年）研究了 25 名患有 Noonan 综合征样疾病且生长期头发松散的患者，并观察了 Noonan 综合征典型的面部特征，包括大头畸形、高额头、远距、眼睑下垂、低位和后旋的耳朵，此外还有颈部和胸部短而有蹼状异常。这些特征与通常与已证实的生长激素相关的生长减少有关（GH；139250）缺陷、认知缺陷、大多数受试者随着年龄的增长而改善的独特的多动行为，以及头发异常，包括容易拔毛、稀疏、稀疏、生长缓慢的头发。在 12 个人中，通过显微镜检查证实了生长期头发松散的诊断。大多数患者也有深色皮肤，伴有湿疹或鱼鳞病。在大多数受试者中观察到心脏异常，与 Noonan 综合征患者的一般人群相比，二尖瓣和间隔缺损的比例过高。受影响个体的声音具有典型的高鼻音。

格里普等人（2013）报告了 5 名无血缘关系的儿童，他们患有分子证实的 Noonan 综合征样疾病和松散的生长期头发。均出现皮肤色素沉着过度，浅色头发稀疏，生长缓慢，质地不规则，细皱纹增多，韧带松弛，发育迟缓；4 人还记录了结构性心脏异常。4 人出现肌张力减退和大头畸形，3 人出现羊水过多、高出生体重和/或需要使用饲管。独特的脑部异常包括相对的巨脑畸形和蛛网膜下腔扩大，提示良性外脑积水，以及垂直天幕所示的相对较小的后颅窝。大脑与小后颅窝的结合可能导致小脑扁桃体异位的高发生率（5 名患者中的 3 名）。

莫塔等人（2019）报告了一名男婴，他在产前被诊断出患有囊性水瘤、伴有心包积液的肥厚型心肌病和静脉导管缺失。出生后检查显示 NSLH1 独特的面部完形特征，包括高额头、超远距、下斜睑裂和低位和后旋的耳朵。他的头发稀疏、稀疏、生长缓慢。骨骼异常包括胸部上三分之二的鸡胸和下三分之一的漏斗胸。随访期间，婴儿出现中度肺动脉瓣狭窄；然而，后来的心脏扫描显示，产前记录的室间隔舒张期增厚逐渐减少，没有明显的主动脉下阻塞。

临床变异性

汉尼格等人（2014）报道了一对父亲和女儿的特征与 Noonan 和 CFC 综合征以及 NSLH1 的特征重叠，他们在 SHOC2 基因中有突变。先证者是一名 5 岁女孩，因右侧视神经发育不全、双侧眼球震颤、毛发生长不良、言语延迟和多动行为而就诊。检查显示平均身高、大头畸形、稀疏和缓慢生长的头发、双侧上睑下垂和眼球震颤、乳头间距宽、指甲杵状。她的头发没有松散，皮肤色素沉着正常。她的父亲身材高大，智力残疾，头发稀疏，上颚高高拱起，指甲杵状指。

▼ 遗传

尽管导致 NSLH1 的大多数杂合 SHOC2 突变被证明是从头发生的，但Hannig 等人报道的家族中的遗传模式（2014）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

基于将 SHOC2（ 602775 ）确定为候选基因的系统生物学方法，Cordeddu 等人（2009）在 Noonan 综合征队列中对 SHOC2 编码外显子进行了测序，该队列包括 96 名已知疾病基因突变阴性的个体，并鉴定出杂合突变（S2G; 602775.0001）在 4 个不相关的个体中。然后，他们分析了 410 名 Noonan 综合征或相关表型突变阴性患者的 SHOC2 基因，并确定了 21 名具有相同 S2G 突变的个体。所有 25 名具有 S2G 突变的患者都具有相对一致的 Noonan 综合征样表型和松散的生长期毛发。在 15 名可获得父母 DNA 的患者中，该突变被证明是从头发生的。S2G 突变体 SHOC2 的功能研究表明引入了 N-豆蔻酰化位点，导致异常定位和信号传导。

霍班等人（2012）报告一名男婴具有典型的畸形面部特征和努南综合征的其他体征，包括颈襞增厚、围产期全身水肿、肝脾肿大、凝血障碍、肥厚性心肌病（CMH）、白细胞增多、血小板减少、出血性恶液质、听力丧失和隐睾，他被发现在 SHOC2 基因中具有复发性 S2G 突变。该婴儿患有快速进展的 CMH，并在 4 个月大时死于充血性心力衰竭。霍班等人（2012）表示该患者的“生长期毛发松散”表型“在临床上没有发现”，该患者也没有在 S2G 突变患者中出现任何先前报道的皮肤特征。他们指出，心脏异常扩大了与 SHOC2 突变相关的临床表型。

Gripp 等人在 5 名患有 Noonan 综合征样疾病和生长期头发松散的无关儿童中（2013）确定了 SHOC2 基因中 S2G 突变的杂合性。其中一名患者是一名 2 岁男孩，他出现了骨髓纤维化（ 254450 ），作者指出这在儿童和年轻人中极为罕见；他对大多数骨髓纤维化患者的 V617F JAK2 突变（ 147796.0001 ）呈阴性，这表明生殖系或体细胞 SHOC2 突变可能与骨髓纤维化有关。

Komatsuzaki 等人在一组 92 名 Noonan 综合征和相关疾病患者的队列中，这些患者的 8 个已知与这些疾病相关的基因突变呈阴性（2010）对 SHOC2 基因的所有编码区进行了测序，并确定了 8 名患者的 S2G 突变，其中 7 名是日本人，1 名是荷兰人。该突变被证明是在有亲本 DNA 的 3 个家族中重新出现的。8例S2G突变患者均出现身材矮小、毛发稀疏、皮肤异位症；6 有严重智力低下，头发易拔毛；1 人有白细胞增多症。在来自血液系统恶性肿瘤患者的 82 个 DNA 样本中未发现 S2G 突变。

在一对特征与 NSLH1 重叠的父女中，Hannig 等人（2014）分析了 RASopathy 基因组，并确定了 SHOC2 基因（M173I; 602775.0002 ）中错义突变的杂合性。注意到这些患者的表型与先前报道的 NSLH1 患者显着不同，作者得出结论，SHOC2 突变可导致一系列严重程度不同的 RASopathy 表型，正如大多数其他 RASopathy 相关基因所报道的那样。与复发性 S2G 变体相比，功能分析似乎显示突变导致功能丧失。然而，Young 等人（2018）证明了 M173I 突变体的功能增益效应。

在患有 NSLH1 的男婴中，Motta 等人（2019）分析了一组 16 个 RASopathy 相关基因，并确定了 SHOC2 基因（ 602775.0003 ）中从头缺失/插入的杂合性。在包含 1,000 多个家庭的内部 RASopathy 数据库或公共变异数据库中未发现该突变。功能分析证明了突变蛋白的功能获得效应。