发育性和癫痫性脑病 66

发育性和癫痫性脑病 66（DEE66）是由染色体 14q32 上的 PACS2 基因（ 610423 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

发育性和癫痫性脑病 66（DEE66）是一种神经系统疾病，其特征是在生命的最初几天或几周内出现各种类型的癫痫发作。大多数癫痫发作有局灶性起源；二次泛化很常见。一开始控制癫痫发作很困难，但随着时间的推移可能会变得更容易。受影响的个体表现出全身发育迟缓，伴有张力减退、行为异常和畸形特征或眼科缺陷。脑成像通常显示小脑发育不全。一部分患者有神经外表现，包括血液学和远端肢体异常（Olson 等人总结，2018 年）。

有关 DEE 的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见308350。

▼ 临床特征

奥尔森等人（2018）报告了 14 名无关儿童，年龄从 9 个月到 16 岁不等，DEE66。大多数患者在出生后的最初几天或几周内出现癫痫发作，尽管有 1 名患者在 2 个月大时发作。主要的癫痫发作类型是局灶性运动，一些伴有自主神经、强直和全身强直-阵挛发作。一个人有肌阵挛性癫痫发作。脑电图显示局灶性发作或弥漫性衰减，随后有局灶性特征，伴有癫痫持续状态发作。未观察到低节律失常。癫痫发作往往会随着时间的推移而减弱，尤其是在生命的第一年之后，一些患者甚至在治疗后不再癫痫发作。患者在 2 岁或 3 岁左右行走、智力障碍和言语迟缓时出现不同程度的发育迟缓。大约一半的患者有行为障碍，例如自闭症谱系障碍或强迫症。常见的神经系统特征包括肌张力减退、手部刻板印象、广泛步态、反射亢进、眼球震颤、近视和远视、散光和皮质视觉障碍。畸形的面部特征有所不同，但包括粗糙的特征、synophrys、hypertelorism、下斜睑裂、宽鼻根、薄上唇和宽嘴角下垂。在一些患者中观察到的神经外特征包括远端肢体异常、心脏间隔缺损、隐睾和血液学紊乱，如贫血或中性粒细胞减少。超过一半患者的脑部 MRI 显示小脑叶发育不全、下蠕虫发育不全和大脑池。3例患者出现下丘脑融合。常见的神经系统特征包括肌张力减退、手部刻板印象、广泛步态、反射亢进、眼球震颤、近视和远视、散光和皮质视觉障碍。畸形的面部特征有所不同，但包括粗糙的特征、synophrys、hypertelorism、下斜睑裂、宽鼻根、薄上唇和宽嘴角下垂。在一些患者中观察到的神经外特征包括远端肢体异常、心脏间隔缺损、隐睾和血液学紊乱，如贫血或中性粒细胞减少。超过一半患者的脑部 MRI 显示小脑叶发育不全、下蠕虫发育不全和大脑池。3例患者出现下丘脑融合。常见的神经系统特征包括肌张力减退、手部刻板印象、广泛步态、反射亢进、眼球震颤、近视和远视、散光和皮质视觉障碍。畸形的面部特征有所不同，但包括粗糙的特征、synophrys、hypertelorism、下斜睑裂、宽鼻根、薄上唇和宽嘴角下垂。在一些患者中观察到的神经外特征包括远端肢体异常、心脏间隔缺损、隐睾和血液学紊乱，如贫血或中性粒细胞减少。超过一半患者的脑部 MRI 显示小脑叶发育不全、下蠕虫发育不全和大脑池。3例患者出现下丘脑融合。散光和皮质视觉障碍。畸形的面部特征有所不同，但包括粗糙的特征、synophrys、hypertelorism、下斜睑裂、宽鼻根、薄上唇和宽嘴角下垂。在一些患者中观察到的神经外特征包括远端肢体异常、心脏间隔缺损、隐睾和血液学紊乱，如贫血或中性粒细胞减少。超过一半患者的脑部 MRI 显示小脑叶发育不全、下蠕虫发育不全和大脑池。3例患者出现下丘脑融合。散光和皮质视觉障碍。畸形的面部特征有所不同，但包括粗糙的特征、synophrys、hypertelorism、下斜的睑裂、宽鼻根、薄上唇和宽嘴角下垂。在一些患者中观察到的神经外特征包括远端肢体异常、心脏间隔缺损、隐睾和血液学紊乱，如贫血或中性粒细胞减少。超过一半患者的脑部 MRI 显示小脑叶发育不全、下蠕虫发育不全和大脑池。3例患者出现下丘脑融合。和下垂的角的宽嘴。在一些患者中观察到的神经外特征包括远端肢体异常、心脏间隔缺损、隐睾和血液学紊乱，如贫血或中性粒细胞减少。超过一半患者的脑部 MRI 显示小脑叶发育不全、下蠕虫发育不全和大脑池。3例患者出现下丘脑融合。和下垂的角的宽嘴。在一些患者中观察到的神经外特征包括远端肢体异常、心脏间隔缺损、隐睾和血液学紊乱，如贫血或中性粒细胞减少。超过一半患者的脑部 MRI 显示小脑叶发育不全、下蠕虫发育不全和大脑池。3例患者出现下丘脑融合。

▼ 遗传

Olson 等人在 DEE66 患者中发现了 PACS2 基因的杂合突变（2018）从头开始。

▼ 分子遗传学

在 14 名 DEE66 无关患者中，Olson 等人（2018）在 PACS2 基因（E209K; 610423.0001 ）中发现了相同的复发性从头杂合错义突变。前 2 名患者的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序确认。随后的患者是通过国际数据共享确定的。体外功能表达研究表明 PACS2 E209K 变体与客户蛋白 SIRT1（ 604479 ）、HDAC1（ 601241 ）和 TRPV1（ 602076 ）相互作用更大）与野生型相比。这些发现表明，突变降低了预测的自动调节结构域调节 PACS2 和客户蛋白之间相互作用的能力，这可能会干扰细胞功能。奥尔森等人（2018）表明这些发现可能与显性负效应一致。