UL16 结合蛋白 3

人类巨细胞病毒（CMV）经常感染年轻人并在个体的一生中以潜伏状态持续存在，部分原因是主要组织相容性（MHC） I 类表达下调和 T 细胞介导免疫的逃避，偶尔会出现无症状的病毒脱落。然而，在免疫功能低下的个体中，再激活和不受控制的复制会导致发病率和死亡率。自然杀伤（NK）淋巴细胞控制 CMV，但病毒似乎与一些 NK 细胞上表达的抑制性受体相互作用，例如 LIR1（LILRB1; 604811 ）。Cosman 等人使用流式细胞术鉴定与 CMV 编码的糖蛋白 UL16 相互作用的细胞蛋白（2001）鉴定了编码 ULBP1 的 Namalwa Burkitt 淋巴瘤细胞 cDNA（605697）。通过以 ULBP1 为探针搜索 EST 数据库，他们确定了编码 ULBP3 的 cDNA。序列分析预测，与 ULBP1 和 ULBP2（ 605698 ）有 55% 相同的 241 个氨基酸的蛋白质包含 α-1 和 α-2 结构域，如 MICA（ 600169 ）、MICB（ 602436 ）和 HLA-A（ 142800 ），但缺乏参与这些分子与 β-2-微球蛋白（B2M; 109700 ）结合的 α-3 结构域）。ULBP3 不是跨膜结构域，而是与膜具有推定的糖基磷脂酰肌醇（GPI）连接。酶学分析证实 ULBP 确实在细胞表面与 GPI 连接。RT-PCR 分析检测到 T、B 和红白血病细胞系以及多种组织中的 ULBP 表达。在结肠和胃肿瘤中表达上调，在肾肿瘤中表达下调。FACS 分析表明蛋白质表达通常与信息表达相关。

▼ 测绘

科斯曼等人（2001）指出 ULBP1、ULBP2 和 ULBP3 基因对应到 6q25，在 6p 上的 MHC 复合体之外。

▼ 基因功能

Cosman 等人的结合分析（2001）表明可溶性或细胞结合的 ULBP1、ULBP2 和 MICB，但不是 ULBP3 或 MICA，与 UL16 强烈结合。竞争性结合试验表明 UL16 和 ULBP1、ULBP2 和 MICB，但不是 MICA 或 ULBP3，与 NK 细胞结合。ULBP、MICA 和 MICB 被发现与表达 NKG2D（ 611817 ）和 DAP10（ 604089 ）的细胞结合，但不能单独与任何一个结合。ULBP-亮氨酸拉链融合蛋白刺激粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF; 138960 ）、淋巴毒素-α（LTA; 153440 ）和 CCR8（ 601834 ）的产生）配体，I-309。任何 ULBP 或 MIC 分子的表达克服了 MHC I 类通过杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR; 见604936 ）诱导的 NK 细胞裂解保护，表明这些蛋白质将主要刺激信号转导至 NK 细胞。

萨瑟兰等人（2002）表明 NKG2D 融合蛋白或 NKG2D 抗体阻断了 ULBP 和 MIC 与原代 NK 细胞的结合，表明 NKG2D 是 ULBP 的反结构。免疫印迹分析表明，ULBP 刺激显着的蛋白质磷酸化，尤其是 JAK2（ 147796 ）和 STAT5（参见604260），并诱导 ERK（参见601795）丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的激活。免疫沉淀分析表明，ULBP 触发诱导 p85（ 171833 ）和p110（ 601232 ）的磷酸化）磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）的亚基通过 NKG2D 信号伙伴 DAP10。反过来，发现 PI3K 是 ULBP 诱导的细胞因子和趋化因子产生所必需的。在所有情况下，Sutherland 等人（2002）观察到与 ULBP2 或 ULBP1 相比，ULBP3 与 NKG2D 的结合更弱，并且诱导的信号反应更弱。

据推测，如果 NKG2D 配体在遗传易感个体中过度表达，则会引发针对表达配体的组织的自身免疫反应。为了在斑秃（ 104000 ）的情况下研究这一假设，Petukhova 等人（2010 年）检查了 ULBP3 在患者受损头皮毛囊和对照组未受影响头皮中的表达。他们观察到在活动性疾病期间，ULBP3 的表达在毛囊真皮鞘中显着上调。

鲍曼等人（2011）用来自 JC 和 BK 多瘤病毒的 microRNA（miRNA）转导人类 B 细胞系，并使用流式细胞术分析观察到 ULBP3 表达降低。病毒 miRNA 介导的 ULBP3 表达减少导致 NKG2D 依赖性杀伤减少。计算和荧光素酶报告基因分析表明，病毒 miRNA 与 ULBP3 的 3 素 UTR 结合。在感染期间，病毒 miRNA 降低了 ULBP3 的表达并允许病毒从 NKG2D 识别中逃逸。抑制病毒 miRNA 活性可恢复 ULBP3 表达并增强 NK 细胞介导的对 JCV 感染细胞的杀伤。鲍曼等人（2011）得出结论，来自 JCV 和 BKV 的相同 miRNA 下调 ULBP3 以逃避 NKG2D 介导的消除。

▼ 分子遗传学

Romphruk 等人（2009）测序了 RAET1E（ULBP4; 609243）、RAET1G（609244）、RAET1H（ULBP2）、RAET1I（ULBP1）、RAET1L（611047）和 RAET1N 基因的多态性外显子 2 和 3 ，它们都编码NKG2D的配体，在176 名健康无关的泰国东北部人。他们确定了几个 SNPS，包括 RAET1E、RAET1G 和 RAET1H 中的非同义 SNP。值得注意的是，在高加索人中具有多态性的 RAET1N 基因在泰国人群中似乎没有多态性。Romphruk 等人（2009）提出 RAET1 多态性可能有助于未来分析不同疾病条件下的免疫反应。