淋巴瘤、霍奇金、X 连锁假性常染色体

经典霍奇金淋巴瘤是 B 细胞起源的恶性肿瘤，其中称为“Reed-Sternberg”（RS）细胞的肿瘤细胞具有特征性双核（Salipante 等人，2009 年总结）。另见236000。

▼ 遗传

哈菲兹等人（1985）估计霍奇金病的可遗传成分高达三分之一。支持遗传易感性的其他证据来自双胞胎研究、种族发病模式和多重家庭的出现。在少数受影响的亲属对中的观察表明存在 HLA 连锁基因座（Chakravarti 等人，1986 年），但这仅能解释在先证者研究中观察到的少数家族风险（舒加特和柯林斯，1998 年） .

Leri-Weill 软骨发育不良症（LWD; 127300 ）是一种骨骼发育不良，其特征是身材矮小、前肢缩短和尺桡骨远端（Madelung）畸形。长期以来，该实体被认为是一种常染色体疾病，可能是常染色体显性遗传，但随后被证明是由于位于假常染色体区域（PAR）的 SHOX 基因（ 312865 ）的突变、缺失或其他破坏所致）。在霍奇金病的流行病学中，受影响的同胞对中性别一致性频率的增加表明存在假常染色体连锁（另见400021）。此外，Gokhale 等人（1995）报道了一对同时患有霍奇金病和 LWD 的姐妹。存在多代母系 LWD 病史，并且在母系亲属中，有进一步的霍奇金病病史，但没有已知的 LWD。Gokhale 等人（1995）提出了 LWD 和霍奇金病的可能性，即由于突变删除了导致这两种疾病的相邻基因，或者这两种疾病的基因是相关的。在Gokhale 等人的报告时（1995），LWD 归因于常染色体显性遗传。

预计 PAR 中基因的突变会产生独特的遗传模式。如果基因座位于短臂 PAR 的着丝粒部分，靠近不变重组，那么在雄性减数分裂期间，突变等位基因将始终与性表型分离。一个人可以在他的 X 或 Y 染色体上拥有突变等位基因。如果它在 X 染色体上，那么只有他的女儿会继承等位基因，而如果它位于 Y 染色体上，那么只有他的儿子会继承等位基因。类似的预测与位于长臂 PAR 上的基因座有关，其中 X 和 Y 染色体之间的重组很少见。对于位于短臂 PAR 端粒边界的基因的父系遗传，其中重组概率为 0.5，随机性别分布没有区别，性别不一致和性别一致的同胞对的可能性相同。由于突变等位基因可以存在于女性的任一 X 染色体上，母系遗传会导致随机性别分离。总体而言，与性别一致的受影响同胞对相比，应该存在性别不一致的缺陷，隐性基因的差异幅度是显性基因的两倍，并且随着靠近端粒而减小。事实上，有过多的性别一致的同胞对患有霍奇金病与性别一致的受影响同胞对相比，应该存在性别不一致的缺陷，隐性基因的差异幅度是显性基因的两倍，并且随着靠近端粒而减小。事实上，有过多的性别一致的同胞对患有霍奇金病与性别一致的受影响同胞对相比，应该存在性别不一致的缺陷，隐性基因的差异幅度是显性基因的两倍，并且随着靠近端粒而减小。事实上，有过多的性别一致的同胞对患有霍奇金病格鲁弗曼等人（1977 年）。

▼ 测绘

霍维茨和维尔尼克（1999）检验了霍奇金病存在 PAR 定位基因的假设。通过首先对来自 LWD 家系的个体的性别与表型分离的重组进行评分，他们确定了男性的最大重组频率为 0.405。这将 LWD 中的基因突变体 SHOX 置于性染色体的短臂端粒附近，并支持了 PAR 重组是精子发生所必需的预测。通过推断同胞对中霍奇金病和性表型之间的重组，他们预测，对于假定的霍奇金病基因，雄性 theta（最大值）高达 0.254，使其接近 SHOX。Morton 的非参数受影响同胞对“β”模型用于评估霍奇金病与表型性别之间的联系，并给出 2.41 的 lod 分数。使用这种方法，Horwitz 和 Wiernik（1999）重新评估了单倍型同胞对中霍奇金病中 HLA 连锁的证据，发现 lod 得分为 2.00。所得的 β 值表明推定的 PAR 连锁和 HLA 连锁基因座分别占美国人群霍奇金病遗传力的 29% 和 40%。Whittemore 和 Shih（2000）评论了Horwitz 和 Wiernik（1999）的工作。

Shears 等人使用微卫星标记分析和 FISH（2003 年）进一步研究了Gokhale 等人报道的家庭中的 PAR（1995 年）。结果证实，两个患有霍奇金病和 LWD 的同胞在 PAR 内均存在母系遗传的微缺失，包括 SHOX 基因，估计为 900 kb，距离 Xp 端粒 200 至 1,100 kb。三个在霍奇金淋巴瘤中具有潜在重要性的基因位于 PAR--IL3RA（ 308385 ）、CSF2RA（ 306250 ）和 MIC2（ 313470 ））--不在 2 个同胞的删除区域内。尽管由于某些未知的肿瘤抑制基因的缺失无法排除单倍体不足，但一个有趣的可能性是 PAR 缺失通过下调上述基因中的一个的表达而引起了长程位置效应。MIC2 被认为是一个特别强的候选者，因为已发现表达降低与具有 Hodgkin 和 Reed-Sternberg 表型的细胞的产生有关（Kim 等，1998）。