BTB和CNC同源1

BACH1是与MAF转录因子（例如，MAFK；600197）形成异二聚体以结合靶基因启动子中的MAF识别元件（MARE）的转录因子。BACH1 调节编码铁和血红素相关分子的基因，例如 HMOX1（ 141250 ）和珠蛋白编码基因（例如 HBB；141900）（Kato 等人总结，2018 年）。

▼ 克隆与表达

小 Maf 家族的成员是基本区域亮氨酸拉链（bZIP）蛋白，可作为转录激活因子或抑制因子。小 Maf 蛋白可以从转录抑制因子转变为激活因子，这取决于它们形成异二聚体的蛋白质。Oyake 等人使用酵母 2-杂交筛选来识别 MafK 异二聚化伙伴（1996）鉴定了编码 Bach1 和 Bach2 的小鼠 cDNA（ 605394 ）。两种 Bach 蛋白均包含 BTB（广泛的复合体-tramtrack-bric-a-brac）或 POZ（痘病毒和锌指）蛋白相互作用结构域和 CNC（Cap'n'collar）型 bZIP 结构域。

在开发 21 号染色体的物理图谱时，Ohira 等人（1998 年）和Blouin 等人（1998）分离出编码人类 BACH1 的 cDNA。大平等人（1998）报道预测的 736 个氨基酸的人类蛋白质的序列与小鼠 Bach1 的序列有 80% 的相同。人类 BACH1 与小鼠 Bach1 一样，包含一个 BTB 域和 CNC bZIP 域。Northern 分析显示，BACH1 普遍表达为 5.5-kb 的 mRNA。在睾丸中观察到一个额外的强 3-kb 信号。

金崎等人（2001）还克隆了 BACH1。通过筛选睾丸 cDNA 文库，然后进行 5 素 RACE，他们获得了编码 BACH1 剪接变体的 cDNA，他们将其命名为 BACH1t。序列分析预测，623 个氨基酸的 BACH1t 变体蛋白缺乏 C 端亮氨酸拉链结构域。基因组序列分析确定 BACH1 变体使用 5 个外显子，而 BACH1t 跳过外显子 5 并使用 4 个额外的外显子。RT-PCR 分析显示 BACH1 和 BACH1t 普遍存在但表达可变，两者在睾丸中的表达最为丰富。

▼ 测绘

通过包含在来自 21 号染色体的 YAC 中，Ohira 等人（1998 年）和Blouin 等人（1998）将 BACH1 基因对应到染色体 21q22.1。

▼ 基因功能

奥亚克等人（1996）证明 Bach1 和 Bach2 与 MafK 形成异二聚体，并在哺乳动物细胞中表达时作为转录激活因子或抑制因子发挥作用。因此，作者认为 Bach 蛋白在协调 MafK 的转录激活和抑制中起重要作用。

金崎等人（2001）发现 BACH1 和 MAF 与 BACH2 一样，与 NFE2（ 601490 ）寡核苷酸相互作用；但是，BACH1t 没有。BACH1t 确实通过它们的 BTB 结构域与 BACH1/小 MAF 异二聚体相互作用。免疫荧光显微镜显示 BACH1 和 BACH1t 分别定位于细胞质和细胞核。两种变体的共转染并未改变 BACH1t 的定位，但导致 BACH1 大量募集到细胞核中，这取决于完整的 BTB 结构域。BACH1 与 MAFK 的共表达导致 MAFK 定位从细胞核转移到细胞质。

李等人（2019）表明 BACH1 是一种血红素结合转录因子，在三阴性乳腺癌患者的肿瘤中表达增加，靶向线粒体代谢。BACH1 降低了三羧酸循环中的葡萄糖利用率并负调控了电子传递链基因的转录。BACH1 被短发夹 RNA（shRNA）消耗或被血红素致敏细胞对电子传递链抑制剂（如二甲双胍）的降解，抑制细胞系和患者来源的肿瘤异种移植物的生长。在表达 BACH1 的 shRNA 的细胞中表达血红素抗性 BACH1 突变体挽救了 BACH1 表型并恢复了血红素处理的细胞和肿瘤中的二甲双胍抗性。最后，

▼ 动物模型

太田等人（2014）发现 Bach1 -/- 小鼠以预期的孟德尔比率出生，并且在生育力、衰老或寿命方面与野生型没有差异。Bach1缺乏不影响活性氧的代谢或正常生理条件下造血干细胞的重建活性。在 p53（TP53; 191170 ） -/- 小鼠中，Bach1 缺乏不会导致自发性肿瘤发生，也不会降低死亡率。Bach1 缺乏改变了年轻小鼠中许多基因的表达，但随着小鼠年龄的增长，除 Hmox1 之外的所有基因都恢复到正常表达水平。

海老名涩谷等人（2016）发现 Bach1 -/- Bach2-/- 双敲除小鼠的出生率低于预期的孟德尔比率。与野生型小鼠相比，Bach1 -/- Bach2 -/- 小鼠的体型更小，寿命更短，预后也比 Bach2 -/- 小鼠差。与 Bach2 -/- 小鼠相比，Bach1 -/- Bach2 -/- 小鼠迅速发展为更严重的肺泡蛋白沉积症（PAP），并具有肺特异性异常肺泡巨噬细胞（AMs）。相比之下，Bach1 -/- 小鼠没有患上肺部疾病。肺中的氧化应激不会加剧 PAP 的发展，因为减少氧化应激未能改善 Bach2 -/- 和 Bach1 -/- Bach2 -/- 小鼠的 PAP。微阵列分析表明，Bach1 -/- Bach2 -/- AMs 和 Bach2 -/- AMs 具有相似的基因表达模式改变，而这些基因中的大多数在 Bach1 -/- AMs 中的表达没有显着变化。研究结果表明，Bach1 -/- Bach2 -/- AMs 中基因表达的改变是由 Bach2 缺陷引起的，并由 Bach1 缺陷引起。染色质免疫沉淀测序分析显示，Bach1 和 Bach2 直接抑制参与炎症反应的共享靶基因的表达。

加藤等人（2018）分析了来自 Bach1 -/- Bach2 -/- 小鼠的骨髓（BM）、血液和脾细胞，并观察到无效的红细胞生成。Bach1 -/- Bach2 -/- 小鼠的红细胞子集 III 与红细胞子集 II 的比例较低，表明红细胞成熟障碍。微阵列分析表明，这种疾病不是由于 BM 巨噬细胞的功能丧失，而是由 Hmox1 的去抑制引起的。Bach1 -/- Bach2 -/- 小鼠的未成熟成红细胞数较低，表明存在额外的红细胞生成障碍，而微阵列分析表明，该障碍发生在红细胞-骨髓分叉处，并且源于转录组的改变。189965）。过表达研究表明，单独的 Bach2 可抑制 HSPC 中的骨髓生成并诱导红细胞生成。Bach1 -/- Bach2 -/- HSPCs 保持其“干性”，因为它们持续只支持骨髓生成，而不支持红细胞生成或淋巴细胞生成。敲除研究证实，BACH1 和 BACH2 的这些功能在人脐带血 CD34（ 142230 ）阳性细胞中是保守的。