肌张力障碍-帕金森症，X 连锁

X-连锁肌张力障碍-帕金森症（XDP）是由 TATA 内含子中的 SVA（短散布核元件、可变数量的串联重复和 Alu 复合物）反转录转座子插入引起的染色体 Xq13 上的结合蛋白相关因子 1 基因（TAF1；313650）。

XDP 是一种由菲律宾人群中的创始人效应引入的同质疾病。在当地的菲律宾方言中，XDP 被称为“lubag”，意思是“扭曲的”（Nolte 等人，2003 年；Evidente 等人，2004 年）。

▼ 临床特征

李等人（1976 年）在菲律宾第六大岛屿班乃岛发现了异常高频率的扭转肌张力障碍。在 28 例菲律宾病例中，23 例来自该岛，19 例来自卡皮兹省。所有病例均为男性。观察到 6 组受累兄弟和 2 个家庭，其中 2 代受累符合 X 连锁隐性遗传。平均发病年龄为 31 岁。痉挛性眨眼是 4 例患者的首发症状。库普克等人（1990）在班乃进行了更广泛的调查。记录了 21 个谱系，其中有几个成员受到影响。在携带者母亲的 120 名儿子中，有 64 名（52%）受到影响。据报道一名受影响的女性。平均发病年龄为 38.6 岁（范围为 12-56 岁），这与成人发病的常染色体显性遗传形式相似。然而，X 连锁形式倾向于在大多数患者发病后 7 年内泛化。通常，帕金森症状可能伴随或先于这些患者的肌张力障碍（Fahn 和 Moskowitz，1988 年）。随后可以确定Johnston 和 McKusick（1963）报道的 X 连锁帕金森症在一个菲律宾亲属中，以前被归类为一个独特的实体，实际上是 X 连锁扭转性肌张力障碍 - 帕金森综合征。Johnston 和 McKusick（1963）研究的先证者属于Fahn 和 Moskowitz（1988）研究过的家族。威廉森等人（1991）将这种疾病称为“lubag”，这是家庭在出现间歇性扭转运动时使用的术语。当出现持续的扭曲姿势时，这些家庭还使用了“wa-eg”一词，以及“sud-sud”，这是一个源自凉鞋拍打路面的声音的拟声词。

穆勒等人（1990）研究了来自 21 个菲律宾家庭的 42 名受影响个体的疾病自然史。平均发病年龄为 34.8 +/- 8.1（SD）岁。39% 的首次表现出现在头部和颈部，33% 出现在下肢，24% 出现在上肢，9% 出现在躯干。在 36% 的病例中发现了至少一种“帕金森病症状”（运动迟缓、僵硬、姿势反射丧失和“轻微”静止性震颤）。在家庭中，一些受影响的男性有帕金森症状，但其他人没有。

有关肌张力障碍-耳聋综合征的讨论，请参见304700。

证据等（2004 年）发现来自 5 个无关 XDP 家族的 17 名女性中有 9 名（53%）携带 DSC3 变化或 XDP 单倍型有症状或有异常的神经系统检查。在 8 名有症状的女性中，7 名是杂合子，1 名是 DSC3 变化的纯合子。这些女性的平均发病年龄为 52 岁（范围为 26 至 75 岁），其中 4 名患者出现帕金森综合征或震颤，3 名舞蹈症和 1 名肌张力障碍。这些特征通常是轻微的，只有 1 名女性接受了左旋多巴。证据等（2004）提出极端 X 失活可能是部分女性携带者疾病的基础。

▼ 发病机制

诺尔特等人（2003）考虑了 XDP 发病机制的几种可能性。INGX（300452 ）和 DYT3 反链上的 CIS4 同源物的存在可能表明这两个基因受到至少一些 DYT3 转录物的调节。转录本 3 覆盖了 INGX 的部分，因此可能参与反义 RNA 的调节，所有 4 个转录本都与 CIS4 同源物部分重叠。鉴于所有 4 个转录本都包括含有外显子 4 的 DSC3，如果它不是假基因，所有转录本都可能通过干扰 CIS4 同源物的功能而导致 XDP。疾病基因潜在反义调节的一个例子是 SCA8（603680 ），该基因与脊髓小脑性共济失调 8（ 608768）有关）。在这种情况下，部分 SCA8 基因可能是天然反义 RNA，因为 SCA8 链与由相反链编码的 Kelch 样 1（KLHL1; 605332 ）基因部分重叠。DSC3 作用的分子病理学机制的另一种可能性是变体 4 中的错义突变。该转录物可能编码 51 个氨基酸的小多肽，碱基变化将导致精氨酸与半胱氨酸的交换。

后藤等人（2005）对 7 名 XDP 男性患者的基底节进行了尸检，其中 5 名表现为肌张力障碍，2 名患有晚期帕金森症。神经化学标记物 calcineurin（ 114105 ）和基质标记物 calbindin（ 114050 ）的免疫染色显示，5 名肌张力障碍患者的纹状体中存在斑片状的神经元保留区，基质室相对保留，而帕金森病患者的神经元严重耗竭。纹状体途径也涉及基于基质的途径。后藤等人（2005）假设在 XDP 的早期阶段，纹状体 GABA 能投射神经元的严重丧失可能导致黑质多巴胺能神经元的去抑制，从而导致多动性肌张力障碍。在后期，当帕金森症占主导地位时，基质室可能会更多地参与，导致基于基质的预测减少并导致帕金森症的“外黑体形式”。

▼ 测绘

库普克等人（1990）通过与该区域的 DNA 和其他标记物连锁，将 X 连锁扭转肌张力障碍的基因定位到 Xq21。他们发现在 theta = 0.0 时与对应到 Xq21.3 的 DXYS2 链接的最大 lod 得分为 3.06。库普克等人（1992）通过连锁分析确定 DYT3 基因座位于 DXS159 和 DXS72（Xq12-q21.1）之间的 9-cM 区间。在19个家系中，PGK1（ 311800）和4个位于Xq12-q21.1区域的DNA标记存在显着连锁不平衡。Graeber 等人使用来自 Xq13 衍生的 YAC 的 4 个二核苷酸串联重复（DNTR）序列（1992）将 DYT3 的定位范围缩小到 Xq13 中的一个区域并确定了侧翼标记。DYT3 与位于由 PGK1 和 DXS56 定义的区域中的 4 个 DNTR 基因座之间的高度显着等位基因关联进一步支持了对该区域的分配。穆勒等人（1994）得出结论，DYT3 基因座位于 Xq12-q13.1 内，近端为 DXS106，远端为 DXS559。这 2 个标记之间的距离估计约为 3.0 Mb。哈伯豪森等人（1995）将 DYT3 基因座缩小到由 DXS7117 和 DXS7119 在 1.8-Mb YAC 重叠群内定义的较小区域。该位置得到了应用新开发的用于分析连锁不平衡的可能性方法的支持。

通过与来自关键连锁区域的短串联重复多态性（STRP）的关联研究，Nemeth 等人（1999）促进将 DYT3 分配到大约 400 kb 的间隔。在 X 连锁肌张力障碍-帕金森病患者中对这些基因的编码区和非编码区进行广泛的序列分析没有发现突变，这表明 XDP 是由小的结构重排、已知基因的调控元件突变引起的，或迄今未知的基因突变。

▼ 分子遗传学

诺尔特等人（2001）排除了 ACRC 基因（ 300369 ）的转录部分作为 X 连锁肌张力障碍-帕金森症的突变位点。他们指出，其他几个基因的转录部分已被排除在外，并认为 XDP 很可能是由关键区间内某个基因的调节区域的突变或结构重排引起的。

诺尔特等人（2003）在 XDP 患者中对 260 kb 的关键间隔进行了测序。与已发表的区间序列比较，发现 2 个 SNP 仅在患者中具有多态性，2 个 SNP 在对照中也具有多态性，以及 5 个疾病特异性单核苷酸变化（DSC1、2、3、10 和 12）。在 X 染色体序列的 260 kb 内仅检测到 4 个 SNP 表明该基因组区域具有异常低的杂合性。在所有 XDP 患者（N = 46）中都发现了疾病特异性变化，但在没有 XDP 家族史的 178 名未受影响的菲律宾男性和女性对照（208 条 X 染色体）中均未发现。除了 XDP 特异性单核苷酸变化外，仅在患者中检测到 48 bp 缺失。只有 1 个疾病特异性单核苷酸变化，称为 DSC3，位于与注释基因无关的独特DNA区域中。DSC3 是 GenBank 序列外显子 4 的碱基 797 处的 C 到 T 转换（AJ549245.1 ）。通过使用来自 DSC3 周围序列的引物对从患者和对照淋巴母细胞以及人心形核中分离的 RNA 进行广泛的 RT-PCR 分析，确定了一个 782 bp 的转录片段，该片段由被 987 bp 内含子分隔的 2 个外显子编码。DSC3 位于这些外显子之一中。根据 Hugo 命名法推荐，新的转录本被赋予基因名称 DYT3。发现携带 DSC3 的外显子位于由至少 16 个外显子组成的先前未描述的多转录系统中。至少有 3 个不同的转录起始位点编码 4 个不同的转录本。这些转录本中的两个包括 TAF1 基因的远端部分并且被交替剪接。三个外显子与 INGX 和 CIS4 的同源物重叠（605118），两者都由相反的链编码。所有替代转录物都使用含有 DSC3 的外显子，这使得 DSC3 在 XDP 中可能发挥致病作用。

在寻找 X 连锁肌张力障碍-帕金森症的致病基因时，Makino 等人（2007）对 Xq13.1 上 DYT3 基因座的关键定位区域进行了基因组测序分析，然后对 XDP 个体的脑组织进行了表达分析。他们在 TAF1 基因（ 313650.0001 ）的内含子 32 中发现了疾病特异性 SVA 反转录转座子插入，该基因编码 TFIID 复合物的最大成分。XDP 死后脑研究显示 TAF1 和多巴胺受体 D2 基因（DRD2; 126450 ）的表达水平显着降低。牧野等人（2007）还发现了患者尾状核基因组中反转录转座子中 DNA 甲基化的异常模式，这可能是 TAF1 表达降低的原因。研究结果表明，TAF1 的一种或多种神经元特异性同种型的表达减少是 XDP 的原因。