皮肤紧缩综合征，致命

限制性皮肤病 1（RSDM1）是由染色体 1p34 上的 ZMPSTE24 基因（ 606480 ）中的纯合或复合杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

▼ 说明

限制性皮肤病是一种罕见的致命性遗传性皮肤病，其特征性表现在出生时很容易识别：薄而紧贴的半透明皮肤，弯曲部位有糜烂、浅表血管、典型的面部畸形和全身关节强直。产前体征可能包括宫内发育迟缓、胎动减少、羊水过多和胎膜早破。大多数婴儿在出生后的第一周内死亡（Smigiel 等人总结，2010 年）。

限制性皮肤病的遗传异质性

另见 RSMD2（ 619793 ），由染色体 1q22 上的 LMNA 基因（ 150330 ）突变引起。

▼ 临床特征

在来自不同内婚细分（“leut”或 deme）的 2 个 Hutterite 兄弟姐妹和 Mennonite 亲属中，Lowry 等人（1985）描述了一种独特的致命疾病。主要表现为严重的宫内发育迟缓、先天性挛缩、皮肤紧张易糜烂。皮肤被紧紧地拉在脸上，导致鼻子狭窄、捏紧、嘴巴小、下巴活动受限和外翻（在 1 中）。未发现器官畸形。组织学上，皮肤显示过度角化。洛瑞等人（1985）假设原发性缺陷代表皮肤发育不良，并提出了“病因谱系”（Hans Gruneberg 的术语）或“发病机制图”（Lowry 等人的术语）。

维特等人（1986）报道了连续怀孕出生的兄弟姐妹的类似情况。两者都有与全身挛缩、异常面容、肺发育不全、胎盘异常和脐带短相关的僵硬和紧密粘附的皮肤。两人在出生后不久就去世了。

霍尔布鲁克等人（1987）显然认为这与条目226730中描述的疾病相同：先天性皮肤发育不全伴幽门狭窄。尽管在这些病例中不存在胃肠道闭锁，但并不总是存在这种特征；在Carmi 等人报道的 1 名患者中发现了这种情况（1982）并且在同胞中缺失。霍尔布鲁克等人（1987）指出，在最初由Witt 等人报道的家庭中，有第三个受影响的婴儿出生（1986 年）。

莫等人（1990）报告 3 例；1 是巴基斯坦近亲的孩子。Van Hoestenberghe 等人（1990）描述了一个有新生牙齿的受累婴儿存活到 4 个月大。Verloes 等人（1992）描述了 3 个无关的受累死产婴儿，每个都有近亲。其中两人是阿尔及利亚血统，一名是土耳其人。临床发现包括在屈曲折痕处自发撕裂的紧实、薄、半透明的皮肤、先天性多发性关节弯曲（包括颞下颌关节）、囟门扩大、典型面部以及锁骨和长骨发育不良。Lenz 和 Meschede（1993）在德国文献中发现 2 例具有这种疾病的典型表现。Antoine（1929）将这种情况称为“全身性先天性皮肤萎缩”，Wepler（1938）将其描述为“全身性皮肤发育不全”。

哈普等人（1992）在 2 个兄弟中观察到限制性皮肤病。第一个兄弟在出生后 4 天就去世了。他表现出全身脱屑、明显的关节挛缩和面部发育不全。显着的光学显微镜检查结果是过度角化与角化不全以及变薄的真皮中缺乏弹性纤维。表皮的电子显微镜检查显示缺乏角蛋白丝和透明角质颗粒的异常球状形状。接下来的怀孕导致了一个早产男孩的出生，他在 2 小时内死亡。在胎龄第 20 周，胎儿活检标本通过光镜或电子显微镜未能发现任何异常。因此，必须非常谨慎地考虑产前诊断的可行性。

霍夫曼等人（1993）报告了 2 例无关的病例。一只在 5 天大时死亡，第二只在 2 个月大时死亡。哈梅尔等人（1992）报道了 2 名连续出生的男婴患有这种疾病。在第一个受影响的孩子出生后，4 天后死亡，在第二次怀孕时进行了产前诊断；在 19.5 周时，从身体不同部位获得了 5 份胎儿皮肤活检，并通过光学和电子显微镜进行了研究。未检测到形态学异常。通过超声监测妊娠并顺利进行，直到 29 周时出现羊水过多，胎动突然消失。婴儿在 29.5 周时以臀位出生，患有典型的限制性皮肤病。1小时后死亡。因此，皮肤活检不是产前诊断的可靠手段。

佩奇等人（1992）在超微结构检查中发现真皮中有许多死亡和退化的成纤维细胞，并证明它们在体外生长不良。对皮肤样本中胶原蛋白的研究表明，成熟的交联显着增加，表明皮肤胶原蛋白的更新减少。佩奇等人（1992）提出这些发现表明成纤维细胞的原发性疾病。

迪恩等人（1993）报道了 2 名在新生儿期死于限制性皮肤病的同胞的临床特征和组织学发现。成纤维细胞表现出增加的 α-1（ 192968 ）和 α-2（ 192974 ）整合素亚基的表达，它们负责胶原蛋白的结合。由于整合素可能在组织分化中起重要作用，因此这些发现被认为支持限制性皮肤病是一种皮肤分化障碍的假设。

毛等人（1997）描述了一个近亲的受影响男孩，并回顾了 30 例以前的病例。Sillevis Smitt 等人（1998 年）报告了 12 例限制性皮肤病，由荷兰基因皮肤病学特别工作组在 8 年期间内观察到。在这些儿童中，大多数的特征是早产、固定的面部表情、小颌、“O”位的嘴、具有侵蚀和剥脱的僵硬和紧张的皮肤，以及多处关节挛缩。单个患者存在广泛的升主动脉和右位心。

▼ 分子遗传学

Navarro 等人在 9 名限制性皮肤病患者中有 7 名（2004）鉴定了 ZMPSTE24 基因中的杂合 1-bp 插入导致过早终止密码子（ 606480.0001 ）。这种金属蛋白酶特别参与核纤层蛋白 A 前体的翻译后加工。在所有 7 名患者中，均发现核纤层蛋白 A（LMNA; 150330 ）的表达缺失以及核大小和形状的异常模式以及核纤层蛋白相关蛋白的错误定位。在其他 2 名患有限制性皮肤病的患者（RSDM2; 619793 ）中，Navarro 等人（2004）鉴定了 LMNA 基因中的杂合突变（150330.0022和150330.0036）。纳瓦罗等人（2004）得出结论，涉及核层和基质缺陷的常见致病途径与限制性皮肤病有关。

纳瓦罗等人（2005 年）描述了 7 名先前报道的患者和 3 名新的限制性皮肤病患者，他们是 ZMPSTE24 突变的纯合子或复合杂合子。在所有情况下，ZMPSTE24 和成熟核纤层蛋白 A 都完全缺失，这与前核纤层蛋白 A 的积累有关。作者得出结论，限制性皮肤病是原发性或继发性椎板病变，由显性从头 LMNA 突变或更常见的隐性无效 ZMPSTE24 突变引起。因此，截断或正常长度的 prelamin A 的积累是隐性和显性限制性皮肤病的共同病理生理特征。

穆尔森等人（2003）提出编码脂肪酸转运蛋白 4（SLC27A4; 604194 ）的基因是限制性皮肤病的候选基因，因为在小鼠中发现了一种表型相同的突变，称为“无皱纹”（wrfr）。穆尔森等人（2005）排除了 SLC27A4 作为候选者，随后，他们确定了 ZMPSTE24 基因中的纯合或复合杂合突变（606480.0001；606480.0007；606480.0008）致死性限制性皮肤病患者。所有突变都导致过早终止和功能性蛋白质的缺乏。来自受影响个体的培养细胞和组织显示出未加工的有毒核纤层蛋白 A 的积累和核纤层蛋白 A 的聚集体，这表明该疾病是由核纤层蛋白 A 的加工缺陷引起的。

Chen et al.在一名患有致命限制性皮肤病的女婴中，由来自同一部落的台湾原住民父母所生，但不知道是否是近亲（2009）确定了 ZMPSTE24 基因（ 606480.0006 ）中无义突变的纯合性。该婴儿因呼吸功能不全在 3 小时后死亡，其 LMNA 基因没有突变。未受影响的父母和两位祖母都是 ZMPSTE24 突变的杂合子；未受影响的姐姐没有遗传突变。在受影响的婴儿中观察到的一个不常见的产前发现是在妊娠 31 周时自发的完全绒毛膜羊膜分离。

斯米吉尔等人（2010）报告了 2 名患有限制性皮肤病的波兰兄弟，他们在 7 天和 12 天时死亡。在二哥中，他们确定了 ZMPSTE24 基因中 2 个失活突变的复合杂合性（606480.0010和606480.0011）。第一个兄弟没有DNA；未受影响的父母都是其中一种突变的杂合子。

▼ 种群遗传学

Li（2010）在一名患有限制性皮肤病的女婴中发现了 ZMPSTE24 基因（1085dupT; 606480.0001 ）的纯合突变。她出生于移民到加拿大的墨西哥门诺派父母。这位母亲报告了她家中的几起新生儿死亡事件。Li（2010）推测，由于这个家族是门诺派血统，它可能代表了这个群体的创始人突变。然而，Miner（2010）指出，Moulson 等人（2005 年）之前已经确定 ZMPSTE24 基因（54dupT; 606480.0007）中的不同截断突变导致宾夕法尼亚州的 2 个相关门诺派家族出现限制性皮肤病，这表明即使在这个孤立的人群中也存在等位基因异质性。

在 2 名无关的老殖民地门诺派婴儿中，1 名来自阿尔伯塔省，1 名来自安大略省，他们在出生后不久死于限制性皮肤病，Loucks 等人（2012）确定了 ZMPSTE24 基因中常见的 1085dupT 突变的纯合性。此外，在 2 名患有限制性皮肤病的已故 Schmiedeleut Hutterite 婴儿的专性携带父母中发现了杂合性突变，其中 1 名来自南达科他州，1 名来自曼尼托巴省（后者最初由Reed 等人，1993 年报道）。单倍型分析表明在突变远端有一个小的 1.36-Mb 共享单倍型。Loucks 等人在来自南达科他州的大约 1,200 名 Schmiedeleut Hutterites 的队列中（2012）确定了 1085dupT 突变的高载频（大约 1/21），这使得该突变很可能早于 1874 年将哈特派分裂为 3 个当前基本上内婚的 leut 并支持该假设（Lowry 等人，1985 年） 1783 年，当一些门诺派教徒加入哈特派兄弟时，这种突变被引入了哈特派。Loucks 等人指出，1085dupT 突变占限制性皮肤病中报告的致病 ZMPSTE24 突变的近 75%（2012）建议 1085dupT 可能代表由于突变热点而导致的反复突变。

在一项涉及美国 1,644 名 Schmiedeleut（S-leut） Hutterites 的常染色体隐性突变的携带者筛查中，Chong 等人（2012 年）在 1,361 名筛查的 87 名个体中发现了杂合状态的限制性皮肤病突变 1085dupT（ rs137854889 , 606480.0007 ），没有人处于纯合状态，携带频率为 0.064（15.5 分之 1）。其他人群的载波频率未知，Chong 等人（2012）指出，全球报告的病例不到 60 例。